Eficacia a largo plazo de 4 antipsicóticos atípicos

El Journal of Clinical Psychiatry tiene un interesante servicio que envía por correo el abstract de algunos artículos antes de que salgan impresos.

En enero salió uno interesante: "Comparación de la seguridad y eficacia a largo plazo de 4 antipsicóticos atípicos en pacientes mayores de 40 años: un ensayo usando una randomización estratificada equilibrada (equipoise)".

El trabajo pretende comparar aripiprazol, olanzapina, quetiapina y risperdona en 332 pacientes > 40 años con trastornos psicóticos asociados con esquizofrenia, trastornos del humor, TEPT o demencia.
El estudio permitía a los pacientes o a los psiquiatras tratantes excluir 1 o 2 de los antipsicóticos por experiencia previa o por riesgo anticipado.
Los pacientes se siguieron a 2 años, con dosis flexible y evaluadores ciegos.

Se midieron marcadores metabólicos, % de permanencia, desarrollo de síndrome metabólico y otros efectos adversos.

Entre los resultados interesantes: la quetiapina se discontinuó a mitad del estudio por efectos adversos. Entre los pacientes randomizados a otros antipsicóticos hubo diferencias significativas (los clínicos tendían a excluir olanzapina y preferir aripiprazol en pacientes con problemas metabólicos). Aún así, los diferentes atípicos no difirieron en la mayoría de las medidas. Todos mostraron una alta tasa de discontinuación, falta de mejoría en la psicopatología y alta incidencia acumulada de síndrome metabólico (36.5% en 1 año), así como de efectos adversos.

Pros: aproximación a un contexto clínico, seguimiento a largo plazo.
Contras: junta peras con limones en cuanto a diagnósticos, no aclara en el abstract cómo se midió la mejoría sintomática o la eficacia. El límite > 40 suena arbitrario y me gustaría saber porqué lo eligieron.

El artículo no pinta un buen panorama. Hace falta ver el paper completo para saber si metodológicamente tiene sentido (sobre todo al juntar demencia, con TEPT con esquizofrenia).

Ese artículo está bajo paywall. No tengo acceso a él :-( Puede que llegue en un tiempo a la biblioteca del SMU.

Revista Bipolar Disorders Febrero 2013

Este número viene jugoso por la actualización de las pautas internacionales de tratamiento del TB.

1. Actualización de las pautas CANMAT/ISBD (International Society for Bipolar Disorder) para el manejo del Trastorno Bipolar
Esto ameritaría de por si un curso de actualización (ver material de cursos previos). Estas pautas son fundamentales para asegurar un nivel de calidad en la atención del TB. Recomiendo a todos los colegas que las lean completas.
Las novedades más grandes (se marcan SOLO algunos cambios):

Manía aguda

• Primera línea: entran Divalproato ER, asenapina, paliperidona ER (en monoterapia) y asenapina (como coadyuvante).
• Segunda línea: entra haloperidol en monoterapia.
• Tercera línea: entra la cariprazina.
• No recomendado: se mantiene igual

Depresión bipolar

• Primera línea: sin cambios.
• Segunda línea: entra lurasidona (monoterapia) y LI/DIV + LMTG y LI/DIV + LURA (combinaciones)
• Tercera línea: entra ECT (monoterapia), QTP + LMTG (combinaciones)
• No recomendado: entra ziprasidona (monoterapia) y ziprasidona / levetiracetam (coadyuvantes).

Mantenimiento 

• Primera línea: sin cambios (larga vida al Litio).
• Segunda línea: entra paliperidona ER.
• Tercera línea: entra asenapina (en monoterapia y como coadyuvante)
• No recomendado: sin cambios.

Hay una excelente tabla de fármacos en embarazo y lactancia.

Depresión en TB II

• Primera línea: entra Quetiapina XR
• Segunda línea: sin cambios.
• Tercera línea: entran QTP + LMTG, ECT (coadyuvante), NAC (coadyuvante), T3 (coadyuvante).
• No recomendado: sin cambios.

Mantenimiento en TB II

• Primera línea: entra Quetiapina.
• Segunda línea: entran como coadyuvantes quetiapina y lamotrigina (LTMG ya estaba y está como primera línea).
• Tercera línea: entra fluoxetina.
• No recomendado: sin cambios.

2. Comentarios acerca del origen de la evidencia y el uso clínico de las mismas

3. Revisión: Tratamiento de la depresión bipolar resistente. Entran en los criterios de inclusión solo 7 estudios: ketamina, modafinil, pramipexol, lamotrigina, inositol, risperidona y ECT. Las estrategias siguen siendo experimentales, sin evidencia contundente.

4. Artículos originales:

• Activación del SNA y funcionamiento cognitivo en el TB
• Efectos diferenciales de la depresión y la manía en la adaptación social: estudio prospectivo en el TB
• Etrés prenatal y Trastornos Afectivos en una cohorte.
• Asociación del efecto del litio en el tratamiento de mantenimiento del TB con niveles plasmáticos de litio: análisis post-hoc de un estudio doble ciego comparando cambio a litio o placebo en pacientes que respondieron a quetiapina. 

Gracias a GSK por el acceso a la revista.

Trazodona: cuál es?

La verdad es que en esto no hay objetividad. Nunca fue un fármaco que me resultara interesante. Promocionado por los laboratorios como el "antidepresivo cuando hay insomnio", nunca encontré evidencia dura de su eficacia. Más tarde quedó como "el hipnótico cuando hay depresión", pero tampoco me convencía mucho.
Decidí dar una mirada un poco más informada que la mirada impresionista (que quiere decir algo así como: "nunca leí nada contundente con respecto a este fármaco").
Las búsquedas realizadas no son muy prometedoras tampoco.
Se puede empezar con la monografía original del producto:  texto completo.

Siguiente paso: ¿hay estudios randomizados controlados con placebo, etc...? Enlace a la búsqueda en Google Académico. Aparecen varios estudios chicos en condiciones de lo más variopintas. Da la impresión de: "tengo una molécula, vamos a ver para qué sirve". Desde dolor, hasta agitación, pasando por impotencia y "boca ardiente". Uno puede discrepar con los criterios de Google Académico, pero no aparece ningún estudio contundente reciente en depresión (hay algún artículo como éste con 200 pacientes comparado con amitriptilina, pero es de 1982). Hay una comparación con fluoxetina de 1991 (enlace), pero no está comparado con placebo.

Siguiente paso: ¿hay revisiones?:
Insomnio: una revisión de Mendelson (JCP, 2005) que junta 28 estudios, dice que la evidencia es limitada (estudios con pocos pacientes y con falta de objetividad en las medidas de eficacia, como por ejemplo éste) y que el balance riesgo/beneficio no es claro en el caso de pacientes no deprimidos con insomnio. Ya en 2004 había publicado algo similar pero abarcando población deprimida y no deprimida.
Depresión: ya en el 94 había una revisión que decía que prometía, pero que faltaba evidencia (enlace).


Siguiente paso: ¿qué paso si hago una búsqueda en una revista "de las grandes"? Por la disponibilidad de los artículos originales, por la calidad y la influencia, elegí The American Journal of Psychiatry. La búsqueda no me dió ningún estudio doble ciego, controlado, que fuera contundente. En cambio me dió un montón de artículos y cartas al editor con información sobre eventos adversos:

• Inducción de síndrome serotoninérgico en el uso con venlafaxina (enlace)
• Inducción de síndrome serotoninérgico en el uso con nefazodona (enlace) (que ya se retiró del mercado en Uruguay)
• Prolongación del QT en sobredosis (enlace)
• Bloqueo en conducción (enlace)
• Varios más (confusión en bulimia, priapismo, agranulocitosis, prolongación de la duración de la convulsión en ECT, síndrome de abstinencia al retirarla, etc.)

 Hay algún reporte positivo:

• Aumento de la libido en mujeres (enlace)

Pero son reportes, no estudios controlados.

Entonces queda la pregunta: ¿alguien sabe de algún estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo, medianamente reciente que de cuenta de la eficacia de la trazodona en depresión/insomnio?

Y si es eficaz: ¿hay estudios que muestren que sea superior a una combinación de ISRS + hipnótico?

Como siempre: ausencia de evidencia no es evidencia de ausencia. De todos modos, no va a ser un fármaco que use con frecuencia a menos que cuente con infomación adicional.

Es interesante la cantidad de información que aporta Wikipedia.

Déficit atencional del adulto y abuso de sustancias

Dos por tres aparecen casos de adultos con un patrón de abuso de sustancias (y en general con rasgos de personalidad del grupo B) en los que, además, aparece sospecha de déficit atencional del adulto. Me da la impresión de que el screening de "la sospecha" es probable que sea un mal screening y quizás se nos estén pasando muchos TDAH del adulto. Al menos el porcentaje diagnosticado está lejos del que debería haber estadísticamente (artículo de ejemplo, texto completo). En el caso de adolescentes con consumo, hay reportes de comorbilidad del 50% (abstract).
Me pareció interesante este artículo (abstract) que propone el uso de escalas para el screening. En particular la escala Wender Utah parece ser de utilidad. Fue diseñada, justamente, para ayudar (artículo original de la escala, en texto completo) en el diagnóstico del TDAH en el adulto, que se basa mucho en datos retrospectivos.
Dado que aparentemente ya está superado el temor de que el tratamiento con estimulantes en la infancia favorezca el abuso (por el contrario: parece reducirlo), quizás se debería aplicar más este tipo de escalas en casos de abuso de sustancias.
En particular me parece interesante la posibilidad del uso de Bupropion en casos de comorbilidad con abuso de cocaína (artículo pago).
Link a la escala validada al español (PDF).
Y un lindo artículo sobre la validez.

Gabapentina y suicidalidad

El otro día, ante paciente con ideas de muerte, estando en tratamiento (entre otras cosas) con Gabapentina, recordaba un post del 2008 sobre anticomiciales (FAE) y suicidalidad. Pensé en rever el tema.

En Archives of General Psychiatry del 2008, aparece un trabajo (texto completo) sobre suicidalidad y anticomiciales en Trastorno Bipolar. Un n de casi 48000 pacientes, no encuentran diferencia en IAEs entre pacientes tratados con FAE y pacientes sin FAE o Litio. Encuentran una disminución de la tasa de IAEs post tratamiento (FAE como factor de protección para IAEs en bipolares). Esto generó tranquilidad al usarlo en TB. Pero eso no dejaba claro el tema Gabapentina.

En 2010 aparece en JAMA un trabajo (texto completo) sobre FAE que llega a la conclusión de que podría haber una asociación entre el uso de gabapentina, lamotrigina, oxcarbamazepina y tiagabina y un aumento del riesgo de actos suicidas o muertes violentas, cuando se lo comparaba con topiramato. Es un estudio de cohorte, en donde analizan registros de 5 años, con casi 300.000 tratamientos comenzados, con una media de seguimiento de 60 días. Se usa como referencia el topiramato para evaluar riesgo. No discrimina entre el uso psiquiátrico y el neurológico de los FAE. Es un trabajo DLPM, metodológicamente complejo y lindo de leer.

Con respecto a la Gabapentina, un artículo del 2010  (Pharmacoepidemiology and Drug Safety, artículo pago) afirma que no hay aumento en el riesgo de IAE en población no psiquiátrica y que está asociada a una reducción de IAEs en población psiquiátrica. Es un estudio de cohorte donde analizan datos de 1 año de prescripción (130.000 pacientes).


En suma: la información con respecto a la influencia de la gabapentina sobre la suicidalidad es contradictoria. Un estudio encuentra relación (en población mixta) y otro no (en población psiquiátrica).


Supongo que quedamos en términos de riesgo:beneficio (como casi siempre).

Fluoxetina y anticonceptivos

Me preguntaron: "¿si tomo fluoxetina, afecta la eficacia del anticonceptivo?".
La teoría
La respuesta (razonada) es que fluoxetina se comporta como un inhibidor de citocromos P450 (CYP), con lo cual puede aumentar los niveles de drogas metabolizadas por este sistema. Con respecto a los ACOs, Drospirenona no usaría la vía CYP (PDF texto completo), pero el Etinilestradiol si. Con lo cual uno podría pensar (linealmente) que la eficacia de los ACOs no bajaría, sino que por el contrario, al no degradarse, aumentarían los efectos secundarios.
Como siempre: que una interacción farmacológica exista a nivel teórico, no quiere decir que sea real. Y que sea real no quiere decir que sea clínicamente significativa.
La evidencia
La posta la tiene un artículo del 2002: Eficacia y seguridad de la fluoxetina en pacientes que reciben ACOs.
Diseño: análisis restrospectivo de 17 estudios doble ciego.
Grupos: Fluoxetina + ACO vs Fluoxetina solo.
n=1700 aprox.
Variables: Hamilton HAMD-17, número de embarazos no planeados, número de efectos adversos.
Resultado:

• HAMD: sin diferencias significativas
• Embarazos no planeados: sin diferencias significativas (p = .111)
• Efectos secundarios: > incidencia de astenia, cefaleas y dolor en el grupo con ACOs

En suma: este trabajo no muestra evidencia clínica de afectación de seguridad o eficacia en el uso concomitante de ACO + Fluoxetina.
Hasta donde se, no hay un trabajo similar posterior. Acá está el link de Google Académico para los artículos que citan al del 2002 (una buena forma de seguimiento).

Topiramato, alcoholismo y... Johnson

El topiramato era una molécula candidata para el tratamiento del alcoholismo porque se postulaba como acción una  disminución de la actividad dopaminérgica córtico-mesolímbica luego de la ingesta alcohólica. Esto se produciría a dos niveles:
1- por la capacidad de la droga de potenciar la inhibición mediada por GABA a través de receptores no-benzodiacepínicos
2- por su antagonismo de los efectos excitatorios de la actividad glutamatérgica en los receptores AMPA (acido alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico) y de kainato
De este modo el topiramato podría colaborar en el manejo de la dependencia de alcohol actuando contra los cambios que ocurren a nivel de estos receptores con el uso crónico.
Dos estudios randomizados controlados con placebo mostraron la eficacia del topiramato en el tratamiento de la dependencia de alcohol.

En 2003 Johnson realiza un estudio randomizado, doble ciego, de 12 semanas, controlado con placebo, con topiramato hasta 300 mg/día en 150 sujetos con dependencia de alcohol. Los resultados fueron estadísticamente significativos a favor de topiramato en número de bebidas por día y porcentaje de días de ingesta alcohólica, con aumento del porcentaje de días en abstinencia. Como control adicional se usaron los niveles de GGT, que también mostraron una disminución significativa en el grupo con topiramato. Los sujetos mostraron mejoría en varios puntajes de la Escala de Bebida Obsesivo-Compulsiva. También se detectó reducción en el craving y en aspectos más globales (escalas de calidad de vida).

En 2007 publica datos adicionales de un ensayo de 14 semanas, n=371, con topiramato (hasta 300 mg/día) vs placebo, con resultados similares: clara superioridad sobre placebo en múltiples variables. Como es sabido, los efectos secundarios donde fue superior al placebo fueron las parestesias (50 a 10), alteraciones en el gusto (23 a 5),  anorexia (20 a 7) y las dificultades en la concentración (15 a 3). Los estudios parecen tener un diseño muy prolijo (el de Lancet de 2003 se puede conseguir a texto completo en Timbó, el de JAMA está disponible gratis).

El topiramato también tiene ventajas adicionales: excreción renal (en pacientes con probable toque hepático esto es un plus), además de disminución de otras consecuencias de la dependencia de alcohol: obesidad, hipertensión, anomalías hepáticas y colesterol (nuevamente estudio de Johnson del 2008).

En un número del 2010 del American Journal of Psychiatry hay una notable revisión del tema (disponible a texto completo y hecha por... Johnson) que sugiero leer.

A Johnson (Univ. Virginia) hace tiempo que no lo veo... para la próxima lo invito a comer un asado en casa... el vino lo pone él.