Intoxicación por consumo de floripón

Usado cuando no hay dinero para otras sustancias, o simplemente por búsqueda de novedad, el floripón es una planta con propiedades psicoactivas que está "al alcance de la mano".

El consumo, generalmente en forma de infusión (te para los ingleses, con el agua del termo y un mate en Uruguay), produce una intoxicación que puede dar un cuadro psicótico con algunas peculiaridades.

El floripón es una planta del género Datura (Brugmansia Arbórea) con flores en forma de campana (o de trompeta, en inglés se llama Angel's Trumpet) colgante de color blanco/amarillo/rosado. Entre los alcaloides identificados se encuentran la atropina, hioscinamina e hioscina (escopolamina, también conocida con el caribeño nombre de "burundanga").

La escopolamina actúa con efecto anticolinérgico mediante bloqueo competitivo e inespecífico de los receptores muscarínicos M1 localizados en el sistema nervioso central, corazón, intestino y otros tejidos.

Pueden haber síntomas (midriasis, anisocoria) por contacto o exposición accidental a la planta.

La intoxicación puede presentarse con desorientación temporoespacial, ataxia, alucinaciones visuales, midriasis, rubor facial, hipertermia, taquicardia, sequedad de piel y mucosas  (inhibición parasimpática). En casos graves pueden haber arritmias, convulsiones y coma

El episodio suele cursar con amnesia total (se usa como modelo de amnesia global transitoria) del episodio. La sintomatología suele remitir espontáneamente en 24 a 48 horas.

La acción atropínica determina un enlentecimiento en la absorción (permite intentar rescate digestivo algunas horas después de la ingesta).

El tratamiento es sintomático. Se recomienda no usar fármacos con propiedades anticolinérgicas (fenotiacinas por ejemplo) porque pueden aumentar los síntomas. Hay algún reporte de uso de donepecilo en intoxicaciones con anticolinérgicos.

La mayoría de la droga se excreta en orina en 12 horas.

No suele haber un consumo crónico (no suele ser una experiencia agradable). Pero pueden haber consecuencias a largo plazo (hay reportes, por ejemplo, de síndrome de Guillain Barre y otros casos más bizarros)

Como siempre, los artículos citados están a texto completo en el portal Timbó del SMU. En el mismo portal hay dos libros interesantes a texto completo:

• Handobook of poisonous and injurious plants (2a edición)
• Molecular, Clinical and Environmental Toxicology Volume 2: Clinical Toxicology

Antidepresivos, antipsicóticos y tamoxifeno

Me preguntaron si algún antidepresivo interactuaba con el tamoxifeno.
La respuesta es: algunos si.
El tamoxifeno se usa en la prevención del cáncer de mama, sea primario o recurrencia.
El metabolismo del tamoxifeno se realiza mediante el sistema de citocromos P450, por la enzima CYP2D6. Este paso es importante porque el efecto terapéutico está mediado por un metabolito activo (endoxifeno) y cualquier interferencia con el metabolismo del tamoxifeno puede alterar la eficacia.
Psicofármacos a evitar
En general se trata de inhibidores del CYP2D6:

• ISRSs: paroxetina, fluoxetina
• Duales: bupropion, duloxetina
• antipsicóticos: pimozide, tioridazina (en desuso)

Psicofármacos con interacción leve (riesgo/beneficio)
Fármacos con acción inhibitoria leve-moderada in-vitro que podrían interferir in-vivo:

• ISRSs: sertralina, citalopram, fluvoxamina
• Otros antidepresivos: clorimipramina, amitriptilina
• Antipsicóticos: cloropromazina, haloperidol

Alternativas que pueden usarse

• ISRSs: escitalopram
• Otros antidepresivos: venlafaxina, desvenlafaxina, reboxetina, mirtazapina
• Antipsicóticos: clozapina, risperidona, olanzapina, ziprasidona, quetiapina

Aquí está el artículo base en el Journal of Clinical Oncology

ACTUALIZACION - agosto/2017

A raíz de la pregunta formulada por una visitante del sitio, coloco el enlace a un estudio que NO encuentra riesgo aumentado de recurrencia de cáncer en 17.000 pacientes tratadas con tamoxifeno que tomaron antidepresivos. (Journal of the National Cancer Institute)

Sertralina y otros ISRSs en Fibrilación Auricular tratada con Digoxina y/o anticoagulantes

La Fibrilación Auricular aparentemente está asociada a más estrés, por lo que aumentaría la posibilidad de tener un Trastorno de Ansiedad o un Trastorno Depresivo (ver), así que no debería ser raro encontrar estos pacientes en la consulta.

En concreto: vi un paciente con un cuadro mixto ansioso-depresivo y una Fibrilación Auricular tratado con Sertralina. Luego de la consulta me quedé rumiando si habría alguna interacción que no recordara, entonces me puse a revisar diferentes escenarios.

Escenario 1 - paciente sin tratamiento

No parece haber ningún problema en este escenario. Si bien hay reportes de fibrilación auricular en pacientes tratados con ISRS, los estudios con sertralina no muestran cambios signficiativos. Un estudio evaluó datos de ECG de + de 1000 pacientes evaluados en ensayos controlados con sertralina y no encuentra cambios significativos (ver). De todos modos, en pacientes añosos, hay que tener precaución con el efecto indirecto del ISRS (por ejemplo a través de una hiponatremia) (ver). 

Escenario 2 - paciente anticoagulado con warfarina.

Un estudio muestra que aproximadamente 1/3 de pacientes tratados con warfarina terminan recibiendo algún fármaco con potencial interacción. El riesgo de sangrado en el seguimiento a largo plazo es x 3 en pacientes que toman un fármaco con potencial interacción con warfarina (x 4.5 en pacientes que además toman AAS). En el estudio que cito, en particular, de los 88 fármacos con potencial interacción, solo 8 estuvieron involucrados en sangrados serios (paracetamol, allopurinol, metronidazol, miconazol, omeprazol, aspirina). En la serie no hubo sangrado en pacientes expuestos a ISRS.Sin embargo en la lista de fármacos con potencial interacción figuran: citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, valproato y venlafaxina.Sería razonable no usar estos fármacos de primera línea (ver artículo, está a texto completo).

Escenario 3 - paciente tratado con digoxina.

No parecería haber ninguna interacción clínicamente relevante (ver). Paroxetina podría bajar los niveles de digoxina un 18% (ver).Si bien podría haber interacción entre ISRSs y digoxina a través de la glicoproteina P, (ver) no parece ser clínicamente relevante para ningún ISRS en un estudio de seguimiento de 245.000 (ver). Hay datos más precisos en relación a sertralina, con la que no sería necesario ningún ajuste de dosis en caso de estar tomando digoxina (ver artículo) a pesar de tener un metabolito con alta afinidad por la glicoproteína P (ver).

Escenario 4 - ECT: No parece haber problemas (con o sin anticoagulantes) (ver)

Por una buena revisión de antidepresivos en enfermedad cardiovascular ver este artículo (está a texto completo).

Antidepresivos y embarazo: nueva revisión

A través de Pychiatric Times, me llega un artículo que resume una publicación de este mes sobre ISRS y embarazo. Las cifras de trastornos afectivos vinculados a embarazo son importantes: 18% de mujeres sufren depresión prenatal, 19% desarrollan depresión semanas luego del parto [ver referencia artículo completo][ver referencia otro autor resumen]. Los trastornos de ansiedad tienen una prevalencia de 22% en el tercer trimestre del embarazo y de 11% durante los primeros 3 meses postparto [revisión de psicopatología en embarazo, resumen] [estudio similar en Acta Psychiatrica Scandinavica].

La revisión (artículo completo y PDF) está excelente, se publica en Acta Psychiatrica Scandinavica, publicación con una seriedad reconocida.
Puntos importantes resumidos:

• No hay ninguna malformación que se haya observado de forma consistente en los diferentes estudios con los antidepresivos usados más comunmente. Algunos estudios aislados sugieren asociación entre algún ISRS particular con defectos específicos del recién nacido. Un ejemplo es el reporte sobre Paroxetina [ver artículo]. Los datos (incluso aportados por Glaxo a la FDA) fueron de un estudio retrospectivo, sobre malformaciones con muy baja prevalencia por lo cual no se consideran evidencia "de primer nivel".
• El Síndrome de Adaptación Postnatal (SAP) [ver sitio con resumen sobre SAP] ocurre en hasta 30% de neonatos expuestos a antidepresivos durante trimestres finales del embarazo.
• Algunos estudios encuentran una pequeña asociación entre la Hipertensión Pulmonar Persistente del Neonato (HPPN) [resumen del tema en español] e ISRS, aunque otros estudios no encuentran tal asociación.

Con lo cual el artículo concluye que:

• Los ISRS siguen siendo los antidepresivos más estudiados en el embarazo. Hay menos estudios para los IRSN, mirtazapina, nefazonoda, trazodona y otros.
• La evidencia actual es limitada porque los datos:
• No evalúan sistemáticamente a los RN
• No usan grupos control apropiados
• No usan evaluadores ciegos de los RN
• No toman en cuenta el diagnóstico materno, síntomas u otras variables que pueden afectar el resultado.
• La evidencia sugiere que el riesgo de HPPN por exposición a ISRS es inconcluyente.

 Un +1 para GlaxoSmithKline por su transparencia al poner de forma abierta los datos sobre embarazo y fármacos: ver sitio.

En resumen: excelente artículo, vale la pena bajarlo y tenerlo como referencia.

Depresión resistente, refractaria o lo que sea...

Nota: se mencionan varios artículos y se proporciona un enlace al resumen, pero los artículos se encuentran disponibles a texto completo si se accede a través del portal Timbó del SMU.

En las últimas semana, vaya uno a saber porqué (sospecho que por el tiempo que llevo en el medio), me vengo encontrando con depresiones resistentes / refractarias o como quieran llamarlas (para una revisión acerca de la nomenclatura y las diferentes definiciones de resistencia ver este artículo).

Para una aproximación inicial, recomiendo leer la serie de artículos vinculados a gigantesco ensayo STAR*D, que creo que es una de las más completas recolecciones de datos sobre depresión en un entorno bien "clínico".

Ahora bien: el STAR*D y algoritmos similares dejan un montón de pacientes aún resistentes.

Cuando son pacientes "graves", el problema suele ser menor porque la ECT es extremadamente eficaz [falta cita concreta pero todos sabemos como es la cosa].

El principal problema son pacientes con síntomas residuales, que se niegan a ECT y en los que el EJE  II no es la fuente de "resistencia".

Para una revisión de eficacia de antidepresivos en depresión en comorbilidad con otra patología de Eje I y con patologías de eje III ver este artículo. En el texto completo hay una tablas interesantes de antidepresivos vs patologías.

Estos pacientes son un desafío para la tolerancia a la frustración: cada control parece el control anterior ("igualito", como dice un colega). Llega un momento en que uno empieza a agotar el arsenal.

Para ordenarse, me pareció útil un sistema de estadificación (cualquiera que uno quiera usar). Para una revisión de sistemas de estadificación de depresión resistentes ver este artículo.

Una vez que uno sale del clásico esquema ISRS -> Venlafaxina -> Mirtazapina, o ISRS -> ISRS + Bupropion -> +T4., aparecen varias situaciones interesantes. Me ví envuelto en switches extraños de un antidepresivo a otro y tuve que recurrir a lecturas adicionales para sacarme las dudas (por ejemplo: cambio desde Mirtazapina a Venlafaxina, cambio desde Duloxetina a Venlafaxina, etc). Para eso encontré muy útil este sitio (me pareció extremadamente útil) y este otro, donde se proporcionan tablas de lo más informativas.

Queda claro que el antidepresivo mágico todavía no apareció. Mientras tanto queda ayudar a sostener la carga que representan síntomas depresivos residuales. Si bien muchos de éstos pacientes ya pasaron por alguna intervención psicoterapéutica, me parece que puede ser útil compartir el sostén con un psicoterapeuta que pueda trabajar en ese contexto de expectativas limitadas.

Eficacia a largo plazo de 4 antipsicóticos atípicos

El Journal of Clinical Psychiatry tiene un interesante servicio que envía por correo el abstract de algunos artículos antes de que salgan impresos.

En enero salió uno interesante: "Comparación de la seguridad y eficacia a largo plazo de 4 antipsicóticos atípicos en pacientes mayores de 40 años: un ensayo usando una randomización estratificada equilibrada (equipoise)".

El trabajo pretende comparar aripiprazol, olanzapina, quetiapina y risperdona en 332 pacientes > 40 años con trastornos psicóticos asociados con esquizofrenia, trastornos del humor, TEPT o demencia.
El estudio permitía a los pacientes o a los psiquiatras tratantes excluir 1 o 2 de los antipsicóticos por experiencia previa o por riesgo anticipado.
Los pacientes se siguieron a 2 años, con dosis flexible y evaluadores ciegos.

Se midieron marcadores metabólicos, % de permanencia, desarrollo de síndrome metabólico y otros efectos adversos.

Entre los resultados interesantes: la quetiapina se discontinuó a mitad del estudio por efectos adversos. Entre los pacientes randomizados a otros antipsicóticos hubo diferencias significativas (los clínicos tendían a excluir olanzapina y preferir aripiprazol en pacientes con problemas metabólicos). Aún así, los diferentes atípicos no difirieron en la mayoría de las medidas. Todos mostraron una alta tasa de discontinuación, falta de mejoría en la psicopatología y alta incidencia acumulada de síndrome metabólico (36.5% en 1 año), así como de efectos adversos.

Pros: aproximación a un contexto clínico, seguimiento a largo plazo.
Contras: junta peras con limones en cuanto a diagnósticos, no aclara en el abstract cómo se midió la mejoría sintomática o la eficacia. El límite > 40 suena arbitrario y me gustaría saber porqué lo eligieron.

El artículo no pinta un buen panorama. Hace falta ver el paper completo para saber si metodológicamente tiene sentido (sobre todo al juntar demencia, con TEPT con esquizofrenia).

Ese artículo está bajo paywall. No tengo acceso a él :-( Puede que llegue en un tiempo a la biblioteca del SMU.

Revista Bipolar Disorders Febrero 2013

Este número viene jugoso por la actualización de las pautas internacionales de tratamiento del TB.

1. Actualización de las pautas CANMAT/ISBD (International Society for Bipolar Disorder) para el manejo del Trastorno Bipolar
Esto ameritaría de por si un curso de actualización (ver material de cursos previos). Estas pautas son fundamentales para asegurar un nivel de calidad en la atención del TB. Recomiendo a todos los colegas que las lean completas.
Las novedades más grandes (se marcan SOLO algunos cambios):

Manía aguda

• Primera línea: entran Divalproato ER, asenapina, paliperidona ER (en monoterapia) y asenapina (como coadyuvante).
• Segunda línea: entra haloperidol en monoterapia.
• Tercera línea: entra la cariprazina.
• No recomendado: se mantiene igual

Depresión bipolar

• Primera línea: sin cambios.
• Segunda línea: entra lurasidona (monoterapia) y LI/DIV + LMTG y LI/DIV + LURA (combinaciones)
• Tercera línea: entra ECT (monoterapia), QTP + LMTG (combinaciones)
• No recomendado: entra ziprasidona (monoterapia) y ziprasidona / levetiracetam (coadyuvantes).

Mantenimiento 

• Primera línea: sin cambios (larga vida al Litio).
• Segunda línea: entra paliperidona ER.
• Tercera línea: entra asenapina (en monoterapia y como coadyuvante)
• No recomendado: sin cambios.

Hay una excelente tabla de fármacos en embarazo y lactancia.

Depresión en TB II

• Primera línea: entra Quetiapina XR
• Segunda línea: sin cambios.
• Tercera línea: entran QTP + LMTG, ECT (coadyuvante), NAC (coadyuvante), T3 (coadyuvante).
• No recomendado: sin cambios.

Mantenimiento en TB II

• Primera línea: entra Quetiapina.
• Segunda línea: entran como coadyuvantes quetiapina y lamotrigina (LTMG ya estaba y está como primera línea).
• Tercera línea: entra fluoxetina.
• No recomendado: sin cambios.

2. Comentarios acerca del origen de la evidencia y el uso clínico de las mismas

3. Revisión: Tratamiento de la depresión bipolar resistente. Entran en los criterios de inclusión solo 7 estudios: ketamina, modafinil, pramipexol, lamotrigina, inositol, risperidona y ECT. Las estrategias siguen siendo experimentales, sin evidencia contundente.

4. Artículos originales:

• Activación del SNA y funcionamiento cognitivo en el TB
• Efectos diferenciales de la depresión y la manía en la adaptación social: estudio prospectivo en el TB
• Etrés prenatal y Trastornos Afectivos en una cohorte.
• Asociación del efecto del litio en el tratamiento de mantenimiento del TB con niveles plasmáticos de litio: análisis post-hoc de un estudio doble ciego comparando cambio a litio o placebo en pacientes que respondieron a quetiapina. 

Gracias a GSK por el acceso a la revista.

Trazodona: cuál es?

La verdad es que en esto no hay objetividad. Nunca fue un fármaco que me resultara interesante. Promocionado por los laboratorios como el "antidepresivo cuando hay insomnio", nunca encontré evidencia dura de su eficacia. Más tarde quedó como "el hipnótico cuando hay depresión", pero tampoco me convencía mucho.
Decidí dar una mirada un poco más informada que la mirada impresionista (que quiere decir algo así como: "nunca leí nada contundente con respecto a este fármaco").
Las búsquedas realizadas no son muy prometedoras tampoco.
Se puede empezar con la monografía original del producto:  texto completo.

Siguiente paso: ¿hay estudios randomizados controlados con placebo, etc...? Enlace a la búsqueda en Google Académico. Aparecen varios estudios chicos en condiciones de lo más variopintas. Da la impresión de: "tengo una molécula, vamos a ver para qué sirve". Desde dolor, hasta agitación, pasando por impotencia y "boca ardiente". Uno puede discrepar con los criterios de Google Académico, pero no aparece ningún estudio contundente reciente en depresión (hay algún artículo como éste con 200 pacientes comparado con amitriptilina, pero es de 1982). Hay una comparación con fluoxetina de 1991 (enlace), pero no está comparado con placebo.

Siguiente paso: ¿hay revisiones?:
Insomnio: una revisión de Mendelson (JCP, 2005) que junta 28 estudios, dice que la evidencia es limitada (estudios con pocos pacientes y con falta de objetividad en las medidas de eficacia, como por ejemplo éste) y que el balance riesgo/beneficio no es claro en el caso de pacientes no deprimidos con insomnio. Ya en 2004 había publicado algo similar pero abarcando población deprimida y no deprimida.
Depresión: ya en el 94 había una revisión que decía que prometía, pero que faltaba evidencia (enlace).


Siguiente paso: ¿qué paso si hago una búsqueda en una revista "de las grandes"? Por la disponibilidad de los artículos originales, por la calidad y la influencia, elegí The American Journal of Psychiatry. La búsqueda no me dió ningún estudio doble ciego, controlado, que fuera contundente. En cambio me dió un montón de artículos y cartas al editor con información sobre eventos adversos:

• Inducción de síndrome serotoninérgico en el uso con venlafaxina (enlace)
• Inducción de síndrome serotoninérgico en el uso con nefazodona (enlace) (que ya se retiró del mercado en Uruguay)
• Prolongación del QT en sobredosis (enlace)
• Bloqueo en conducción (enlace)
• Varios más (confusión en bulimia, priapismo, agranulocitosis, prolongación de la duración de la convulsión en ECT, síndrome de abstinencia al retirarla, etc.)

 Hay algún reporte positivo:

• Aumento de la libido en mujeres (enlace)

Pero son reportes, no estudios controlados.

Entonces queda la pregunta: ¿alguien sabe de algún estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo, medianamente reciente que de cuenta de la eficacia de la trazodona en depresión/insomnio?

Y si es eficaz: ¿hay estudios que muestren que sea superior a una combinación de ISRS + hipnótico?

Como siempre: ausencia de evidencia no es evidencia de ausencia. De todos modos, no va a ser un fármaco que use con frecuencia a menos que cuente con infomación adicional.

Es interesante la cantidad de información que aporta Wikipedia.