Antidepresivos y antipsicóticos en terapia antirretroviral (TARV)

TARV

A raíz de un paciente me puse a revisar el tratamiento con antidepresivos en pacientes que reciben terapia antirretroviral (TARV).

Existen guías para la TARV: de la OMS (2016) y guías uruguayas (2014).

Se usan para la TARV: Zidovudina (AZT), Lamivudina (3TC), Efavirenz (EFV), Tenofovir (TDF), Abacavir (ABC), Lopinavir/Ritonavir (LPVr), y otros.

Se consideran obsoletos: Estavudina (D4T), Indinavir (IDV).

Es frecuente el uso combinado: por ejemplo AZT + 3TC + EFV

Hay fármacos que se usan en pacientes con resistencia: Darunavir (DRV), Etravirina (ETR), Maraviroc (MVC), Raltegravir (RAL) y Enfuvirtide (ENF).

Otros: fosamprenavir/ritonavir (FPV/r), saquinavir/ritonavir (SQV/r), nelfinavir (NFV), nevirapine (NVP).

Categoría inhibidores de la proteasa: amprenavir, atazanavir, DRV, FPV, indinavir, lopinavir, NFV, ritonavir, SQV, tipranavir.

Categoría inhibidores de la integrasa: dolutegravir, elvitegravir, RAL

Categoría inhibidores de la transcriptasa inversa: TDF

En el caso del personal de la salud expuesto, lo más probable es que ocurra la exposición por una herida percutánea con aguja hueca. Si es con guantes se recomienda (ver pautas) un esquema básico y si es sin guantes un esquema ampliado. El esquema básico es AZT + 3TC o TDF + 3TC. El esquema ampliado es: AZT/3TC + LPV/r

En primer lugar: en pacientes con HIV y síntomas depresivos, está demostrado que el uso de antidepresivos aumenta la adherencia al tratamiento.

Por otro lado, la polifarmacia en la TARV es lo más frecuente, con aumento del riesgo de interacciones.

Un ejemplo: está documentada la interacción de fluoxetina con Ritonavir y con Efavirenz, con riesgo de producción de síndrome serotoninérgico. La fluoxetina se metaboliza por 2D6 y otros. Entre el 2 y el 8% de las personas pueden tener deficiencia en 2D6, con lo cual se prolonga la vida de fluoxetina (y el metabolismo norfluoxetina).

Varios antirretrovirales tienen efecto inhibitorio o de inducción sobre isoenzimas del citocromo P450 lo cual complica la detección de interacciones. Van algunos datos:

ISRS

Paroxetina: DRV/r ↑ (o según otra publicación ↓ ) [PXT]*. FPV/r ↓ [PXT]
Fluoxetina: Inhibidores de la proteasa (IP) pueden ↑ [FLX]. NPV puede ↓ [FLX]. Ver más arriba reportes de Sº Serotoninérgico.
Sertralina: FPV, RFV y DRV/r pueden ↓  [SRT]. EFV ↓ [sertralina].
Se recomienda: ajustar dosis según respuesta. De inicio se recomienda Escitalopram/Citalopram (ver estudio al respecto).

SNRI

Duloxetina: DRV/r puede ↑ [DLX]. RTV, LPV/r y TVP/r pueden ↓ [DLX].
Venlafaxina: IP pueden ↑ [VNL]. EFV, ETR y NVP pueden ↓ [VNL].
Desvenlafaxina: IP pueden ↑ [DVN]

Mirtazapina

Mirtazapina: ketoconazol aumenta MRT. IP pueden aumentar MRT.
Se recomienda: comenzar con 15 mg/noche y ajustar. Aumenta el apetito → efecto potencialmente beneficioso en pacientes con adelgazamiento secundario a HIV.

Trazodona

Trazodona: ATV, DRV/r, FPV/r, IDV, LPV/r, NFV, SQV/r, TPV/r pueden ↑ [TRZ]. Ojo todos los que combinan RTV: la RTV en dosis de 200 mg c/12 ↑ [TRZ] x 2.4 pudiendo provocar náuseas, mareos, hipotensión. No se recomienda el uso de SQV/r + TRZ por riesgo de efecto aditivo sobre la prolongación de QT.
Se recomienda: ajustar dosis (al 50%).

Bupropion

Bupropion: LPV/r, TVP/r, EFV ↓  [BPR]. ETR, NFV pueden ↑ [BPR].
Recomendación: ajustar dosis. Si se coadministradores con NFV comenzar con la dosis más baja posible de BPR.

Antipsicóticos atípicos

Aripiprazol: DRV/r puede ↑ [ARP].
Olanzapina: RTV ↓ [OLN]
Quetiapine: EFV, ETR y NVP pueden ↓ [QTP]
Risperidona: EFV, ETR y NVP pueden ↓ [RSP]. Reportes de toxicidad con indinavir/ritonavir y RSP.
Ziprasidona: EVF, ETR y NVP pueden ↓ [ZPR]. Evitar IP por aumento del riesgo de prolongación de QT.
IP pueden ↑ [QTP], [RSP] y [ZPR].

Antipsicóticos típicos

IP pueden aumentar la concentración de todos los típicos. EFV, ETR y NVP pueden disminuir la concentración de AP típicos.

BZD

Precaución con el midazolam: todos los IP ↑ [MDZ].

Precaución con alprazolam (no aclara porqué, supongo que por metabolismo 3A4).

Referencias

• Para profundizar, ver el capítulo 13 de Drug Interactions in Infectious Disease (total, sobra tiempo). Está disponible en Timbó.
• Nachega et al (2012) hacen una buena revisión en la población de adultos mayores con HIV.
• En ese trabajo (Hill & Lee, 2013) hay una revisión de la evidencia de la eficacia y seguridad de tratamiento de síntomas psicóticos y depresivos en pacientes con HIV. Es un buen punto de partida para fundamentar un tratamiento.

* para los que no se acuerdan de los apuntes del liceo, [x] es "concentración de x"

Benzodiacepinas a largo plazo... cuánto riesgo?

En los últimos días, en las redes sociales locales, se estuvo discutiendo sobre el uso de benzodiacepinas a largo plazo.

Acá intento recopilar algunos artículos que pueden servir como referencia para discutir el tema.

Conceptual

Relación vs causalidad

El primer punto conceptual para leer los artículos es que relación no implica causalidad (hay relación entre consumo de cubos de hielo y alcoholemia en tomadores de Whisky, pero eliminar los cubos del whisky no va a tener impacto en la alcoholemia).

Uso prolongado

El otro punto conceptual es el término "uso prolongado". Kurko et al (2015) revisan definiciones, prevalencia y patrones de uso del "uso prolongado" de BZD. De pique plantean la dificultad para definir "uso prolongado". Terminan (como siempre) en un balanza riesgo/beneficio, citando trabajos (como el de Baldwin, 2015) en los que revisan ambas situaciones.

El "uso prolongado" tiene también su perfil socio-demográfico (Cosci, 2016).

Fracturas

Uno de los aspectos sobre los que hay poca discusión es el tema benzodiacepinas (y para el caso cualquier medicación sedativa) y riesgo de fractura en pacientes añosos. En uno de los metaanálisis se plantea el riesgo como "moderado", pero también plantea un posible sesgo en la selección de la muestra (Xing, 2014)

Cognición y demencias

El otro aspecto que se discute es el tema memoria / impacto cognitivo del uso de BZD (un lindo metaanálisis es el de Barker, 2004). Acá la cosa es más complicada porque, como argumentan Deckerscbach et al (2011), hay trastornos cognitivos que son propios del trastorno de ansiedad. En el Trastorno de Pánico hay alteraciones relativas en la memoria no verbal y las habilidades visuoconstructivas independientemente del uso de BZD. Aún asi, encuentran que el tratamiento crónico con BZD estás asociado con intensificación de algunas alteraciones.

En una revisión reciente sobre el riesgo de demencia con BZD (Pariente, 2016 - el artícuo sal 45 dólares :-) ) se resumen los 11 trabajos más importantes: 9 muestran aumento del riesgo, 1 muestra efecto protector y 1 (el más reciente) no muestra ningún efecto.

La asociación que se encuentra en 9 trabajos, no implica causalidad. Puede tratarse de un sesgo de causación (la mayoría de las indicaciones de benzodiacepinas - trastornos del sueño, ansiedad - también pueden ser prodromos de una demencia). Moraes, 2016 (5200 pacientes) muestra que el insomnio es un factor asociado a riesgo de demencia (llegan a plantear que el manejo del insomnio puede llegar a ser una intervención precoz para la demencia).

Por otro lado hay trabajos que muestran persistencia del toque cognitivo aún luego de la suspensión de las BZD (Barker, 2004).
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[EDITADO] Agrego dato aportado por el Dr. Emiliano Pagano: es un metaanálisis de Zhong et al del 2015 donde encuentran un riesgo aumento para demencia comparado con pacientes que nunca tomaron benzodiacepinas. Aclaran la limitación de que el estudio no descarta una causación inversa (aquellos pacientes que van a desarrollar una demencia podrían presentar síntomas que son tratados con benzodiacepinas).
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Pero... una reciente revión (BMJ, Gray, 2016, 3400 pacientes) encuentra que el riesgo de demencia es levemente más alto en la población con exposición mínima a benzodiacepinas, pero NO en la población con mayor exposición (!!!!), por lo cual deducen que NO hay una relación causal entre BZD y demencia.

Hay 3 mecanismos que potencialmente pueden hacer que las BZD tengan influencia sobre una demencia:

1. Las BZD pueden disminuir la actividad de la enzima que degrada los precursores de los beta-amiloides (BACE-1). También podrían al afectar la actividad de la γ-secretasa, enlentecer la acumulación de oligómeros Aβ en el cerebro (no confirmado). Por la acción antiglutamatérgica puede prevenir la excitotoxicidad.

2. Los astrocitos en áreas de placas amiloides pueden tener actividad GABA. Los pacientes con lesiones pre-demencia pueden tener más riesgo de presentar efectos cognitivos de las BZD.

3. Según el concepto de "reseva cognitiva" y "compensación neural" algunos sujetos compensan las lesiones iniciales usando redes alternativas. Por el efecto inhibitorio, las BZD limitarían esta capacidad

Ninguno de estos mecanismos está demostrado, pero son un modelo a seguir en las investigaciones.

Abuso/dependencia

Otro aspecto que se discute es la escalada de dosis. Hay al menos un trabajo (Soumerai et al 2003, 2440 pacientes) que no encuentra asociación entre uso a largo plazo y escalada de dosis.

Es discutible si el uso a largo plazo implica una "adicción" (ver argumentos).

Mortalidad

Para complicar las cosas, un artículo reciente de Fontanella (2016, 19000 pacientes) muestra asociación entre benzodiacepinas y aumento de mortalidad en esquizofrenia. El artículo parece atender varios factores que potencialmente pueden interferir, para llegar a esa conclusión.

Aunque... Sim, 2014 muestra superioridad de las BZD en comparación al placebo en el tratamiento de las alteraciones conductuales en la esquizofrenia.

En suma

No intento hacer una defensa del uso de BZD. La idea es aportar insumos para la discusión.

Como redondeo, este artículo (Perna et al, 2016), es una revisión sistemática del tratamiento a largo plazo de los trastornos de ansiedad.

Y para el sueño, no hay que hacerse ilusiones con la melatonina (Wright, 2015)

En fin... si encuentro o mandan artículos interesantes, los voy agregando.