Farmacogenética

La farmacogenética es la disciplina que estudia cómo las variaciones genéticas individuales influyen en la respuesta a los medicamentos, con el objetivo de personalizar los tratamientos para maximizar su eficacia y minimizar efectos adversos. En el caso de los psicofármacos, como antidepresivos y antipsicóticos, la variabilidad en la respuesta es particularmente alta, ya que entre el 30-50% de los pacientes no responden satisfactoriamente al tratamiento inicial.
 

Uno de los factores clave en esta variabilidad es el metabolismo de los fármacos, que depende de enzimas como las del citocromo P450 (por ejemplo, CYP2D6 y CYP2C19). Las alteraciones genéticas en estos genes pueden clasificar a los pacientes como metabolizadores lentos o rápidos, lo que afecta la concentración del medicamento en sangre y su eficacia. Por ejemplo, los metabolizadores lentos pueden experimentar toxicidad a dosis estándar, mientras que los rápidos pueden requerir dosis más altas para lograr un efecto terapéutico adecuado.

En psiquiatría, la farmacogenética permite identificar biomarcadores genéticos que predicen la respuesta a psicofármacos. Esto ayuda a reducir el tiempo necesario para encontrar un tratamiento efectivo y disminuir los efectos secundarios, promoviendo un enfoque de medicina personalizada.

Lista de sitios para buscar interacciones / citocromos / polimorfismos etc:

• SuperCYP : sitio web para predecir la actividad de citocromos. Util para ver interacciones entre múltiples fármacos.
• PharmaGkb: para buscar moléculas, genes, variantes o combinaciones
• CPIC : Consorcio de implementación de farmacogenética clínica. 

Que nunca falten los amigos que pasan piques y links. Gracias Ceci.

Eritromelalgia y antidepresivos

 

A propósito de una paciente, me metí un poco en el tema de la eritromelalgia (ver revisión) (ver resumen). La paciente en cuestión estaba además con sintomatología depresiva.

Lógicamente me pregunté si habría algún antidepresivo preferencial (en el momento de la consulta y sin contar con informacion pensé en venlafaxina o duloxetina).

Después de investigar, con evidencia categoría C para el tratamiento de la eritromelalgia (no para el tratamiento de la depresión en la eritromelalgia, específicamente) están: Sertralina, Fluoxetina, Venlafaxina y Amitriptilina (1, 2, 3).

Se piensa que estos AD afectan el control vascular y actáun sobre las fibras simpáticas. El más usado, es venlafaxine, con mejorías dentro de la primera semana (4). Los datos sobre duloxetine son muy limitados. Amitriptilina tiene algún reporte de eficacia pero la descarté por los efectos secundarios a dosis terapéuticas como antidepresivo.

En suma: venlafaxina.

Imagen cortesía de Wikipedia.

Levetiracetam y disquinesias tardías

 Leyendo no se qué artículo, vi al levetiracetam como alternativa para el tratamiento de la Disquinesia Tardía. No lo tenía registrado, así que me puse a buscar información adicional.

Me topé con buenas revisiones sobre DT. El levetiracetam aparece como "datos inconcluyentes". 

Hay un estudio randomizado, doble ciego, controlado por placebo. Pero hasta donde se, espera ser replicado. Hay estudios abiertos, pero como evidencia cuentan poco.

En el estudio abierto se usó una dosis inicial de 125 mg c/12 hs, aumentando gradualmente hasta 1000-3000 mg/día.

La escala para evaluación inicial y de evolución es la AIMS (Abnormal Involuntary Movement Scale).

Monitoreo QTc en psiquiatría

 Estimados: comparto con ustedes apuntes que tomé sobre intervalo QTc. Son bienvenidos aportes y correcciones.

 

Valores

Interpretación	Hombre (mseg)	Mujer (mseg)
Normal	< 430	< 450
Límite	431-450	451-470
Prolongado	> 450	> 470

Factores de riesgo

Estáticos	Dinámicos (modificables)
Síndrome de QT prolongado congénito (3)	Enfermedad sistémica aguda
AF de muerte súbita cardíaca (3)	Hipopotasemia (2)
Edad > 65 (1)	Hipomagnesemia (2)
Sexo femenino (1)	2 o + agentes que prolonguen QTc (2)
Cardiopatía (2)	Alcoholismo, desnutrición (1)
AF de síncope de causa no explicada	FC < 60 (2)
	Metadona > 120 mg/día (2)

Sumar puntos

• < 2: no hace falta hacer QTc basal

• ≥ 2: QTc basal}

  • Normal:

    • comenzar medicación, repetir ECG en 2-4 semanas.

    • Repetir ECG si cambian factores de riesgo o si se aumenta dosis > 30-50%

    • Evaluar FR anualmente

  • Límite:

    • Verificar riesgo/beneficio de la medicación

    • Ionograma: K y Mg

    • Repetir ECG en 2-4 semanas

  • Prolongado:

    • Ionograma: K y Mg

    • Disminuir dosis o cambiar medicación

    • Repetir ECG en 2-4 semanas

    • Interconsulta con cardiólogo

• ≥ 5: interconsulta con cardiólogo

Fármacos

Antipsicóticos

Antipsicótico	Prolongación (mseg)
Tioridazina	28-37 (no viene más)
Pimozida	19-24
Haloperidol IV, Ziprasidona	16
Quetaipina	15
Risperidona, Clozapina, Iloperidona	10
Haloperidol	4-9
Olanzapina	6
Lurasidona	5
Asenapina	5
Paliperidona	4
Aripiprazol	-4

Antidepresivos

ISRS

Fármaco	Prolongación (mseg)
Citalopram	10-20
Escitalopram	5-11
Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina	No

IRSN: no

Tricíclicos

Fármaco	Prolongación (mseg)
Amitriptilina	1-20 ms
Imipramina	4-20 ms
Clorimipramina	- 1 a -14

Otros

Fármaco	Prolongación (mseg)
Trazodona	-4.7

Bupropion, Mirtazapina, Vortioxetina: no

Medicación no psiquiátrica

Familia	Ejemplos
Antiarrítmicos	Amiodarona, Flecainida
Antihistamínicos	Hidroxicina
Antimicóticos	Fluconazol
Fluoroquinolonas	Ciprofloxacina, levofloxacina
Macrólidos	Azitromicina, claritromicina, eritromicina
Metadona
Ondansetron

Referencia

QTc monitoring in adults with medical and psychiatric comorbidities: Expert consensus from the Association of Medicine and Psychiatry Association of Medicine and Psychiatry (AMP). Journal of Psychosomatic Research 2020; 11 de mayo [Publicación electrónica previa a la impresión]. doi: 10.1016/j.jpsychores.2020.110138.

Psicofármacos y anticonceptivos orales (ACOS)

A raíz de comentarios de pacientes acerca de comentarios de ginecólogos (con esto quiero decir que en ningún  momento recibí planteos de un ginecólogo directamente) sobre la posible disminución de eficacia de los ACOS al usar psicofármacos decidí buscar bibliografía.

Encontré una muy buena revisión del tema, cuyo resumen es el que sigue:

Interacciones entre ACOs y psicofármacos

Introducción

Los componentes de estrógeno y progesterona de los ACOs son metabolizados por oxidación intestinal y hepática y glucuronidación. El Citocromo P450 3A4 es la principal enzima interviniente (secundariamente el CYP 2C9) en el caso de estrógenos. La progesterona es menos conocida en su metabolismo.

Los ACOs combinados se consideran, en general, inhibidores moderados del CYP 1A2 e inhibidores débiles del CYP 3A4, CYP 2C19 y CYP 2D6, de donde podrían (teóricamente) surgir interacciones.

El metabolismos de los psicofármacos es variable. Solo 1 fármaco es conocido como inhibidor del CYP 3A4 y 2C9 (fluvoxamina). Se desconoce si hay algún fármaco con inducción de CYP con disminución de concentración de ACOs.

ISRS

Fluoxetina: no hay diferencias en FLUO + PLAC vs. FLUO + ACOS en eficacia del antidepresivo o en embarazos no deseados. Efectos secundarios: leve aumento de la incidencia de cefalaeas.

Citalopram: sin diferencias con o sin ACOS en remisión o en efectos secundarios.

Resumen: no parecen haber interacciones clinicamente significativas. En teoría, parece razonable evitar la Fluvoxamina en mujeres con ACOS.

ADTC

Clorimipramina: sin diferencia entre grupo PLAC y grupo ACOS en eficacia o efectos adversos.

Amitriptilina / imipramina: posible aumento de concentración del ADTC. Sin evidencias claras de impacto clínico.

Bupropion

Leve disminución en concentración plasmática de metabolitos de BUPR en pacientes con ACOS. No hay evidencias de diferencias en clínica.

Antipsicóticos atípicos

Ziprasidona: sin diferencia.

Olanzapina: disminución de metabolitos de OLAN, sin diferencias clínicas.

Lurasidona: sin diferencias.

Benzodiacepinas

Oxazepam: sin diferencias.

Alprazolam: farmacocinética -> menor tasa de eliminación. Mayor efecto a nivel psicomotor en ALPR + ACOS. Sin correlación con cambios farmacocinéticos. Sin diferencias en sedación y memoria.

Lorazepam: mayor tasa de eliminación, Mayor efecto a nivel psicomotor en LORA + ACOS. in correlación con cambios farmacocinéticos. Sin diferencias en sedación y memoria.

En suma

No parece haber ninguna interacción clínicamente significativa en estos fármacos. En teoría habría que evitar la fluvoxamina.

Falta: más adelate busco información sobre estabilizadores del humor.

Psicofármacos y fenómeno de Raynaud

Fenómeno de Raynaud

Me preguntaron en un paciente tratado con quetiapina y risperidona si el fenómeno de Raynaud (FR) que presentó podría ser secundario a alguno de estos fármacos.
La verdad es que no tenía ni idea y me puse a buscar información que comparto.

El fenómeno de Raynaud se caracteriza por la isquiemia transitoria de las extremidades en respuesta a factores ambientales o emocionales. (ver patogénesis) Se acompaña de palidez (vasoespasmo), cianosis, rubor (reperfusión) y frecuentemente: dolor. Puede ser idiopático (80-90%) o secundario (enfermedades autoinmunes, fármacos) (ver revisión).

Por mecanismos:

Mecanismo	Fármaco	Prevalencia	Evidencia
Vasoconstricción	Clonidina	?	C
	β-bloqueantes	7%	A
	Ergotamínicos	0,1%	C
	Agonistas DA: bromocriptina y otros	?	D
	ISRS	?	D
	Simpaticomiméticos	?	B
	Ciclosporina	?	B
Daño endotelial	Quimioeterapia	20-37%	A
	Cloruro de vinilo	6-33%	A
Aumento viscosidad sanguína y VC	Interferon	13%	B
Desconocido	Inhibidores de la tirosin-quinasa	?	D

A=revisión sistemática o ensayo randomizado controlado, B=cohorte o caso-control, C=serie de casos, D=opinión de esperto o estudios no concluyentes.

Fármacos

β-bloqueantes (los más conocidos): 15-30 % de los FR secundarios. El mecanismo no es muy conocido. En pacientes con FR primario no está demostrado fehacientemente que los β-bloqueantes lo desencadenen. Ojo al Propranolol.

Clonidina: probable rol de α2c adrenoceptores.

Ergotamina y derivados: tocan múltiples receptores (5HT, DA, NA), efecto vasoconstrictor (5HT2 y 5HT1b/1d). La prevalencia es difícil de establecer porque el FR es a su vez más frecuencte en la población con migrañas.

Agonistas dopaminérgicos: bromocriptina (a bajas dosis efecto activador D1, a altas dosis efecto α1 / α2).

Ciclosporina: visto en pacientes con transplantes renales. Puede remitir al retirarla. Mecanismo propuesto: disminución de la deformabilidad de los GR.

Simpaticomiméticos: lidocaína, epinefrina.

Agentes quimioterápicos: probablemente multifactorial. Se propone como mecanismo el daño vascular por la QT.

Interferon: se proponen como mecanismos aumento de viscosidad/agregabilidad plaquetaria y por vasocontricción.

Psicofármacos

ISRS

Efecto contradictorio: algunos se proponen como tratamiento (fluoxetina), otros se describen como desencadenantes de FR (fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram, fluvoxamina).
La eficacia en el tratamiento (fluoxetina, escitalopram) puede estar vinculada a la acción 5HT sobre la agregación plaquetaria.
No está clara la causa de la discrepancia, puede tener que ver con la integridad del endotelio. Con endotelio sano podría tener efecto beneficioso, con endotelio dañado podrían dar vasoconstricción con aparición de FR.

Estimulantes

La estimulación DA y NA está vinculada a la liberación periférica de catecolaminas que llevan a la vasoconstricción. Hay reportes de FR por estimulantes: mefilfenidato, destroanfetamina, atomoxetina, reboxetina.

Otros

En Stahl (Prescriber's Guide) la única referencia que encontré fué en el propranolol.
En el Clinical Handbook of Psychotropic Dugs (22) hay un índice de fármacos, no de otros términos por lo cual es imposible buscar todo. De todos modos no lo encuentro como efecto secundario dentro de los antipsicóticos de segunda generación (risperidona, lurasidona, clozapina, asenapina, quetiapina, olanzapina).

Sustancias psicoactivas

Cocaína

Reportes de casos. La cocaína tiene efecto vasoconstrictor por actividad α2.

Fuentes

Acá está la revisión a texto completo de Kouri et al (2016).

Antidepresivos y antipsicóticos en terapia antirretroviral (TARV)

TARV

A raíz de un paciente me puse a revisar el tratamiento con antidepresivos en pacientes que reciben terapia antirretroviral (TARV).

Existen guías para la TARV: de la OMS (2016) y guías uruguayas (2014).

Se usan para la TARV: Zidovudina (AZT), Lamivudina (3TC), Efavirenz (EFV), Tenofovir (TDF), Abacavir (ABC), Lopinavir/Ritonavir (LPVr), y otros.

Se consideran obsoletos: Estavudina (D4T), Indinavir (IDV).

Es frecuente el uso combinado: por ejemplo AZT + 3TC + EFV

Hay fármacos que se usan en pacientes con resistencia: Darunavir (DRV), Etravirina (ETR), Maraviroc (MVC), Raltegravir (RAL) y Enfuvirtide (ENF).

Otros: fosamprenavir/ritonavir (FPV/r), saquinavir/ritonavir (SQV/r), nelfinavir (NFV), nevirapine (NVP).

Categoría inhibidores de la proteasa: amprenavir, atazanavir, DRV, FPV, indinavir, lopinavir, NFV, ritonavir, SQV, tipranavir.

Categoría inhibidores de la integrasa: dolutegravir, elvitegravir, RAL

Categoría inhibidores de la transcriptasa inversa: TDF

En el caso del personal de la salud expuesto, lo más probable es que ocurra la exposición por una herida percutánea con aguja hueca. Si es con guantes se recomienda (ver pautas) un esquema básico y si es sin guantes un esquema ampliado. El esquema básico es AZT + 3TC o TDF + 3TC. El esquema ampliado es: AZT/3TC + LPV/r

En primer lugar: en pacientes con HIV y síntomas depresivos, está demostrado que el uso de antidepresivos aumenta la adherencia al tratamiento.

Por otro lado, la polifarmacia en la TARV es lo más frecuente, con aumento del riesgo de interacciones.

Un ejemplo: está documentada la interacción de fluoxetina con Ritonavir y con Efavirenz, con riesgo de producción de síndrome serotoninérgico. La fluoxetina se metaboliza por 2D6 y otros. Entre el 2 y el 8% de las personas pueden tener deficiencia en 2D6, con lo cual se prolonga la vida de fluoxetina (y el metabolismo norfluoxetina).

Varios antirretrovirales tienen efecto inhibitorio o de inducción sobre isoenzimas del citocromo P450 lo cual complica la detección de interacciones. Van algunos datos:

ISRS

Paroxetina: DRV/r ↑ (o según otra publicación ↓ ) [PXT]*. FPV/r ↓ [PXT]
Fluoxetina: Inhibidores de la proteasa (IP) pueden ↑ [FLX]. NPV puede ↓ [FLX]. Ver más arriba reportes de Sº Serotoninérgico.
Sertralina: FPV, RFV y DRV/r pueden ↓  [SRT]. EFV ↓ [sertralina].
Se recomienda: ajustar dosis según respuesta. De inicio se recomienda Escitalopram/Citalopram (ver estudio al respecto).

SNRI

Duloxetina: DRV/r puede ↑ [DLX]. RTV, LPV/r y TVP/r pueden ↓ [DLX].
Venlafaxina: IP pueden ↑ [VNL]. EFV, ETR y NVP pueden ↓ [VNL].
Desvenlafaxina: IP pueden ↑ [DVN]

Mirtazapina

Mirtazapina: ketoconazol aumenta MRT. IP pueden aumentar MRT.
Se recomienda: comenzar con 15 mg/noche y ajustar. Aumenta el apetito → efecto potencialmente beneficioso en pacientes con adelgazamiento secundario a HIV.

Trazodona

Trazodona: ATV, DRV/r, FPV/r, IDV, LPV/r, NFV, SQV/r, TPV/r pueden ↑ [TRZ]. Ojo todos los que combinan RTV: la RTV en dosis de 200 mg c/12 ↑ [TRZ] x 2.4 pudiendo provocar náuseas, mareos, hipotensión. No se recomienda el uso de SQV/r + TRZ por riesgo de efecto aditivo sobre la prolongación de QT.
Se recomienda: ajustar dosis (al 50%).

Bupropion

Bupropion: LPV/r, TVP/r, EFV ↓  [BPR]. ETR, NFV pueden ↑ [BPR].
Recomendación: ajustar dosis. Si se coadministradores con NFV comenzar con la dosis más baja posible de BPR.

Antipsicóticos atípicos

Aripiprazol: DRV/r puede ↑ [ARP].
Olanzapina: RTV ↓ [OLN]
Quetiapine: EFV, ETR y NVP pueden ↓ [QTP]
Risperidona: EFV, ETR y NVP pueden ↓ [RSP]. Reportes de toxicidad con indinavir/ritonavir y RSP.
Ziprasidona: EVF, ETR y NVP pueden ↓ [ZPR]. Evitar IP por aumento del riesgo de prolongación de QT.
IP pueden ↑ [QTP], [RSP] y [ZPR].

Antipsicóticos típicos

IP pueden aumentar la concentración de todos los típicos. EFV, ETR y NVP pueden disminuir la concentración de AP típicos.

BZD

Precaución con el midazolam: todos los IP ↑ [MDZ].

Precaución con alprazolam (no aclara porqué, supongo que por metabolismo 3A4).

Referencias

• Para profundizar, ver el capítulo 13 de Drug Interactions in Infectious Disease (total, sobra tiempo). Está disponible en Timbó.
• Nachega et al (2012) hacen una buena revisión en la población de adultos mayores con HIV.
• En ese trabajo (Hill & Lee, 2013) hay una revisión de la evidencia de la eficacia y seguridad de tratamiento de síntomas psicóticos y depresivos en pacientes con HIV. Es un buen punto de partida para fundamentar un tratamiento.

* para los que no se acuerdan de los apuntes del liceo, [x] es "concentración de x"