martes, 28 de junio de 2016

Benzodiacepinas a largo plazo... cuánto riesgo?

En los últimos días, en las redes sociales locales, se estuvo discutiendo sobre el uso de benzodiacepinas a largo plazo.

Acá intento recopilar algunos artículos que pueden servir como referencia para discutir el tema.

Conceptual

Relación vs causalidad

El primer punto conceptual para leer los artículos es que relación no implica causalidad (hay relación entre consumo de cubos de hielo y alcoholemia en tomadores de Whisky, pero eliminar los cubos del whisky no va a tener impacto en la alcoholemia).

Uso prolongado

El otro punto conceptual es el término "uso prolongado". Kurko et al (2015) revisan definiciones, prevalencia y patrones de uso del "uso prolongado" de BZD. De pique plantean la dificultad para definir "uso prolongado". Terminan (como siempre) en un balanza riesgo/beneficio, citando trabajos (como el de Baldwin, 2015) en los que revisan ambas situaciones.

El "uso prolongado" tiene también su perfil socio-demográfico (Cosci, 2016).

Fracturas

Uno de los aspectos sobre los que hay poca discusión es el tema benzodiacepinas (y para el caso cualquier medicación sedativa) y riesgo de fractura en pacientes añosos. En uno de los metaanálisis se plantea el riesgo como "moderado", pero también plantea un posible sesgo en la selección de la muestra (Xing, 2014)

Cognición y demencias

El otro aspecto que se discute es el tema memoria / impacto cognitivo del uso de BZD (un lindo metaanálisis es el de Barker, 2004). Acá la cosa es más complicada porque, como argumentan Deckerscbach et al (2011), hay trastornos cognitivos que son propios del trastorno de ansiedad. En el Trastorno de Pánico hay alteraciones relativas en la memoria no verbal y las habilidades visuoconstructivas independientemente del uso de BZD. Aún asi, encuentran que el tratamiento crónico con BZD estás asociado con intensificación de algunas alteraciones.

En una revisión reciente sobre el riesgo de demencia con BZD (Pariente, 2016 - el artícuo sal 45 dólares :-) ) se resumen los 11 trabajos más importantes: 9 muestran aumento del riesgo, 1 muestra efecto protector y 1 (el más reciente) no muestra ningún efecto.

La asociación que se encuentra en 9 trabajos, no implica causalidad. Puede tratarse de un sesgo de causación (la mayoría de las indicaciones de benzodiacepinas - trastornos del sueño, ansiedad - también pueden ser prodromos de una demencia). Moraes, 2016 (5200 pacientes) muestra que el insomnio es un factor asociado a riesgo de demencia (llegan a plantear que el manejo del insomnio puede llegar a ser una intervención precoz para la demencia).

Por otro lado hay trabajos que muestran persistencia del toque cognitivo aún luego de la suspensión de las BZD (Barker, 2004).
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[EDITADO] Agrego dato aportado por el Dr. Emiliano Pagano: es un metaanálisis de Zhong et al del 2015 donde encuentran un riesgo aumento para demencia comparado con pacientes que nunca tomaron benzodiacepinas. Aclaran la limitación de que el estudio no descarta una causación inversa (aquellos pacientes que van a desarrollar una demencia podrían presentar síntomas que son tratados con benzodiacepinas).
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Pero... una reciente revión (BMJ, Gray, 2016, 3400 pacientes) encuentra que el riesgo de demencia es levemente más alto en la población con exposición mínima a benzodiacepinas, pero NO en la población con mayor exposición (!!!!), por lo cual deducen que NO hay una relación causal entre BZD y demencia.

Hay 3 mecanismos que potencialmente pueden hacer que las BZD tengan influencia sobre una demencia:

1. Las BZD pueden disminuir la actividad de la enzima que degrada los precursores de los beta-amiloides (BACE-1). También podrían al afectar la actividad de la γ-secretasa, enlentecer la acumulación de oligómeros Aβ en el cerebro (no confirmado). Por la acción antiglutamatérgica puede prevenir la excitotoxicidad.

2. Los astrocitos en áreas de placas amiloides pueden tener actividad GABA. Los pacientes con lesiones pre-demencia pueden tener más riesgo de presentar efectos cognitivos de las BZD.

3. Según el concepto de "reseva cognitiva" y "compensación neural" algunos sujetos compensan las lesiones iniciales usando redes alternativas. Por el efecto inhibitorio, las BZD limitarían esta capacidad

Ninguno de estos mecanismos está demostrado, pero son un modelo a seguir en las investigaciones.

Abuso/dependencia

Otro aspecto que se discute es la escalada de dosis. Hay al menos un trabajo (Soumerai et al 2003, 2440 pacientes) que no encuentra asociación entre uso a largo plazo y escalada de dosis.

Es discutible si el uso a largo plazo implica una "adicción" (ver argumentos).

Mortalidad

Para complicar las cosas, un artículo reciente de Fontanella (2016, 19000 pacientes) muestra asociación entre benzodiacepinas y aumento de mortalidad en esquizofrenia. El artículo parece atender varios factores que potencialmente pueden interferir, para llegar a esa conclusión.

Aunque... Sim, 2014 muestra superioridad de las BZD en comparación al placebo en el tratamiento de las alteraciones conductuales en la esquizofrenia.

En suma

No intento hacer una defensa del uso de BZD. La idea es aportar insumos para la discusión.

Como redondeo, este artículo (Perna et al, 2016), es una revisión sistemática del tratamiento a largo plazo de los trastornos de ansiedad.

Y para el sueño, no hay que hacerse ilusiones con la melatonina (Wright, 2015)

En fin... si encuentro o mandan artículos interesantes, los voy agregando.

martes, 11 de agosto de 2015

Entrenamiento metacognitivo en Esquizofrenia

El entrenamiento metacognitivo (EMC) es una intervención que apunta a elevar la conciencia del paciente sobre los sesgos cognitivos involucrados en la formación y el mantenimiento de los síntomas psicóticos.

Varios estudios muestran la eficacia para mejorar sintomatología delirante e insight, aunque no está comprobada la eficacia a largo plazo.

El estudio que me parece más ilustrativo es de abril de 2015 (lo pueden descargar de AQUI). Se estudiaron 150 pacientes (18 a 65 años) con “trastornos del espectro esquizofrénico” (primer problema conceptual) asignados a 1 de 2 programas (EMC y otro).

Los pacientes en EMC mostraron mayor reducción en la subescala de delirios de la PANSS luego de 3 años en comparación con el grupo control. Secundariamente mostraron mayor reducción en la subescala de síntomas positivos de la PANSS y en las medidas de autoestima.

Sin embargo aparecen varias limitaciones: se excluyen psicóticos más graves, la tasa de abandono anduvo cerca del 40%. Por otro lado hay variables en las que mejoraron los 2 grupos, por lo que es difícil ver que es específico de la técnico y que se debe al hecho de prestar más atención a un grupo de pacientes.

De todos modos parece un interesante modelo de trabajo y un interesante modo de acercar lo que se sabe de los procesos cognitivos en esquizofrenia a una aplicación clínica concreta (pueden ver una revisión al respecto AQUI)

En “Using the back door: metacognitive training for psychosis” hay una descripción detallada de la técnica y las bases teóricas. Puden descargar el PDF completo desde AQUI.

Me pareció interesante para que lo explorara la gente vinculada a rehabilitación, ya que es un programa que está disponible en varios idiomas.

Pueden bajar el programa completo como módulos en PDF en español desde AQUI.

Metabolismo de hierro durante el tratamiento con Risperidona

Me llamó la atención un artículo a punto de ser publicado en el Journal of Clinical Psychiatry sobre el metabolismo del hierro durante el tratamiento con Risperidona en niños y adolescentes.

En la conclusión: “el aumento de peso relacionado a Risperidona está asociado a una disminución en las reservas corporales de hierro, que mejoraría con la disminución de peso luego de la discontinuación de Risperidona. La evidencia preliminar sugiere que la Risperidona puede también inhibir directamente la absorción de hierro”.

No tenía ni idea del tema y me preguntaba qué pasaría en adultos. En niños parece ser un problema conocido (ver artículo del 2009, otro artículo del 2013) sin embargo me llamó la atención no encontrar NADA en adultos al realizar una búsqueda en Google Académico.

viernes, 1 de mayo de 2015

Pregabalina e hipoglicemia

Una paciente en tratamiento con pregabalina tuvo síntomas de ansiedad, fue a emergencia y tenía una hipoglicemia. Sin una causa evidente, me preguntó si la pregabalina que estaba tomando podía ser la causa. En el momento no tenía ni idea, fui a fijarme.

La pregabalina es un fármaco inicialmente usado como antiepiléptico y que luego se extendió (y se continúa extendiendo a otras áreas: dolor crónico en neuropatía diabética, fibromialgia, ansiedad generalizada, ansiedad social, etc).

Efectivamente, la hipoglicemia está entre los efectos secundarios de la pregabalina, por lo cual hay que tener precaución en los pacientes diabéticos y aumentar los controles al comienzo del tratamiento.

¿Con qué frecuencia aparece?

En un estudio con 77 pacientes con dolor post stroke con pregabalina vs 60 con placebo, apareció un caso de hipoglicemia, pero se consideró que no tenía vínculo con el tratamiento.

En otro estudio en comparación con duloxetina solo/combinado, aparece 1 caso  en el grupo combinado (n=94) y 3 casos en el grupo de pregabalina 600 (n=97).

La frecuencia andaría entre 0% y 3%

¿Es dosis dependiente?

En los datos proporcionados por el laboratorio, aparece una tabla de porcentaje de cada efecto secundario en función de la dosis y los datos serían:

  • 1% con 75 mg (77 pacientes)
  • 3% con 150 mg (212 pacientes)
  • 2% con 300 mg (321 pacientes)
  • 1% con 600 mg (369 pacientes)
  • 1% con placebo (459 pacientes)

No parece haber un efecto dosis dependiente.

¿Se va el efecto?

No encontré datos al respecto.

martes, 14 de octubre de 2014

Sulbutiamina (Arcalion) y Trastorno Bipolar

La sulbutiamina es un derivado de la tiamina (vitamina B1) usado como antiasténico y “revitalizante”
(las comillas van por la ambigüedad del concepto), afirmándose que mejora la memoria y aumenta la resistencia física e intelectual. Se plantea el uso para el tratamiento de la “astenia funcional” (datos del Farmanuario 2012). En Uruguay se comercializa con la marca Arcalion.
La molécula es muy liposoluble, llega fácilmente al cerebro (ver una revisión en: Van Reeth 1999)  y no se sabe mucho más. No tiene propiedades psicoestimulantes ni efectos antidepresivos, pero podria tener un rol en la facilitación de la rehabilitación funcional en la depresión (Loo 2000). A nivel cerebral parecería disminuir la dopamina a nivel del córtex prefrontal y otros cambios (Trovero 2000). Se plantea un efecto modulatorio en la transmisión glutamatérgica y dopaminérgica en el córtex prefrontal (en este contexto podría afectar el mecanismo de acción de los antipsicóticos). No aparecen (hasta donde se) interacciones farmacológicas significativas con psicofármacos.
La deficiencia de tiamina está asociada a trastornos en la memoria y trastornos cognitivos. La sulbutiamina podría mejorar la memoria (en ratones) por un mecanismo mediado por un aumento en la actividad colinérgica hipocampal (Micheau 1985).  En monos, muestra acción en los mecanismos de regulación de ciclos sueño-vigilia (Balzamo 1982). En humanos, el uso crónico mejora la memoria en algunos tipos de tareas vinculadas a reconocimiento de objetos (Bizot, 2005)
A pesar de no tener un perfil de fármaco adictivo, parece ser que algunas personas lo toman con asiduidad con un patrón que podría, en algunos casos, considerarse de tipo abuso (lo mismo que otros preparados vitamínicos).
Un paciente portador de Trastorno Bipolar me pregunta si lo puede tomar. La respuesta fue un “no se, espere que averiguo”.
Una búsqueda rápida de Google Académico de Sulbutiamine + Bipolar Disorder arroja algunos resultados interesantes:
  • En el World Journal of Biological Psychiatry del 2006 aparece un reporte de caso (texto completo) de un paciente con Trastorno Bipolar y “adicción” a sulbutiamina. Se plantea un consumo perjudicial por una necesidad de aumentar la dosis del fármaco. El principal punto del artículo es la falta de información acerca del fármaco y su potencial de abuso. Dado que la sensación de pérdida de energía es un síntoma depresivo frecuente, puede darse que sea confundido con una “astenia funcional” y se termine indicando vitaminas o similares. En el reporte de caso mencionado, el paciente termina con un episodio hipomaníaco luego de un período de abuso del fármaco (ingesta de 2 g /día)  con normalización del humor en un mes luego de retirar el fármaco y usar estabilizadores.
  • En el Turkiye Klinikleri Journal of Medical Sciences de 2011 aparece otro reporte de caso de crisis maníaco posiblemente asociada a sulbutiamina (abstract con acceso a texto completo).
En suma: no hay muchos datos con respecto al uso de sulbutiamina en el Trastorno Bipolar. Los pocos datos que hay, en un balance costo-beneficio, sugieren que no es prudente usar el fármaco en este contexto.

domingo, 2 de marzo de 2014

Top ten del British Journal of Psychiatry de los últimos años

Esta es la lista del top ten de artículos más citados del BJP en los últimos años:

  1. Wake-up call for British psychiatry, junio 2008, varios: un artículo por decenas de autores en donde se hace una crítica al sistema de salud mental británico en cuanto a la pérdida del énfasis en los aspectos médicos de la psiquiatría por sobredimensionar el aspecto psicosocial. Lectura fundamental para quienes estén vinculados a los programas de salud mental. Entre otras cosas puede ayudar a evitar la banalización de servicios de atención psiquiátrica especializada (con la consecuente reducción de horas-hombre en el área). Texto completo
  2. Brain volume in first-episode schizophrenia, mayo 2006, Grant Steen et al: el propósito era determinar si los pacientes con un primer episodio psicótico en una esquizofrenia tenían desde el principio anomalías estructurales cerebrales. Revisaron 66 papers que realizaban este estudio comparativo. Llegaron a 52 trabajos con 1424 pacientes, 16 estudios longitudinales con 465 pacientes. Resultado: hay una reducción del volumen cerebral total y del hipocampo, con aumento de los ventrículos en relación a controles sanos. Los cambios están al límite de la detección de la RMN. Texto completo.
  3. Global burden of depressive disorders in the year 2000, mayo 2004, Ustun et al: un estudio llamado "The Global Burden of Desease" encontró que la depresión era la 4a. causa de afectación por enfermedad, dando cuenta de un 3.7% de la discapacidad ajustada en años de vida (DALYs) en 1990. En este trabajo se estima la carga para el 2000. Resultado: la depresión sigue siendo la 4a. causa de discapacidad debida a enfermedad, dando un cuenta de un 4.4% del total de DALYs en el 2000, siendo la mayor causa de afectación no fatal, dando cuenta de cerca de un 12% del total de años vividos con discapacidad en el mundo. Fundamental para quienes se preguntan: ¿porqué hay tantos psiquiatras? Texto completo.
  4. Causal association between cannabis and psychosis: examination of the evidence, febrero 2004, Arseneault et al: dada la controversia existente en esa época acerca del riesgo del uso de cannabis, hacen una revisión de 5 estudios poblacionales. A nivel individual, el uso de cannabis multiplicaba x 2 el riesgo de desarrollo de esquizofrenia. A nivel poblacional se estima que la eliminación del uso de cannabis reduciría la incidencia de esquizofrenia un 8% (asumiendo que existiera una relación causal). El cannabis no parece ser una condición necesaria ni suficiente para el desarrollo de psicosis. Forma parte de una compleja constelación de factores. En suma: algunos casos de psicosis de podrían prevenir desestimulando el uso de cannabis entre jóvenes vulnerables. Fundamental para entender la preocupación de los psiquiatras acerca de la legalización del cannabis. Texto completo.
  5. Fatal and non-fatal repetition of self-harm: Systematic review, agosto 2002, Owens et al: la autoagresión no fatal frecuentemente se repite y en algunas oportunidades termina en suicidio. Se parte de la necesidad de cuantificar el riesgo para desarrollar intervenciones. Realizaron una revisión sistemática incluyendo 90 estudios. Resultado: la repetición no fatal dentro del primer año fue de 16%, la fatal 2%. Luego de 9 años alrededor del 7% de los paciente había cometido suicidios. El suicidio entre pacientes que se autoagreden es 100 veces superior al de la población general. Fundamental para no desestimar el riesgo de la autoagresión no fatal. Texto completo.
  6. Maternal antenatal anxiety and children's behavioural/emotional problems at 4 years: Report from the Avon Longitudinal Study of Parents and Children, junio 2002, O'Connor et al: los experimentos animales sugerían que el estrés y ansiedad durante la preñez tenían efectos a largo plazo en el compertamiento de la descendencia. Este estudio buscaba probar esa hipótesis en humanos. Se juntó datos de evaluación prenatal y postnatal de 7500 mujeres, y datos de alteraciones comportamentales en su descendencia. La ansiedad antenatal maternal predecía alteraciones comportamentales y emocionales en niños y niñas (luego de tomar en cuenta covariantes). Queda planteada la existencia de un efecto del estado mental materno en el desarrollo cerebral del feto. Fundamental para entender porqué es importante la atención a madres embarazadas: el impacto es en cascada. Texto completo.
  7. Hospital Anxiety and Depression (HAD) scale: factor structure, item analyses and internal consistency in a large population, diciembre 2001, Mykletun et al: la escala HAD se usa bastante en trabajos de investigación (hace un tiempo un laboratorio, en Uruguay, entregaba un block con este cuestionario, útil para el seguimiento de pacientes). El trabajo busca examinar las propiedades psicométricas de la escala en poblaciones grandes. Se reclutaron 92000 personas, participaron 52000. Se extrajeron 2 factores de la HAD que dieron cuenta del 57% de la varianza. La ansiedad y la depresión compartieron un 30% de la varianza. Ambas subescalas mostraron consistencia interna. El HAD mostró buenas propiedades en estructura, intercorrelación, homogeneidad y consistencia interna. Fundamental para entender que no es fácil desarrollar un buen test y que pueden ser una muy buena herramienta para clínica y de investigación. Texto completo.
  8. Recovery from psychotic illness: a 15- and 25-year international follow-up study, junio 2001, Harrison et al: se detectó una deficiencia en los diseños de estudios transculturales sobre la evolución de la esquizofrenia. El estudio pretendía describir la evolución a largo plazo de 18 cohortes distintas. Es un estudio proespectivo histórico con una evaluación estandarizada de evolución y pronóstico. Se llegó a trazar un 75% de la población. Un 50% de los casos tuvo una evolución favorable, con mucha heterogeneidad entre centros. En modelos de regresión, los patrones de curso inicial (2 años) fueron el predictor más importante de evolución a 15 años. La recuperación varió mucho en diferentes lugares.  16% de los casos sin remisión temprana, alcanzó remisión a largo plazo. Una proporción significativa de casos de esquizofrenia tratados desde el principio tienen una evolución favorable. Las condiciones socioculturales parecen modificar el curso a largo plazo. Los programas enfocados en tratamiento tanto farmacológicos como sociales pueden tener más ventajas a largo plazo. Fundamental para entender qué se sabe y qué no sobre la evolución de la esquizofrenia a largo plazo. Texto completo.
  9. Prevalence, comorbidity, disability and service utilisation: Overview of the Australian National Mental Health Survey, febrero 2001, Andrews et al: dado que se necesitaban datos para elaborar planes de salud, se llevó a cabo este estudio para averiguar la prevalencia, discapacidad y uso de servicios. Se realizó una encuesta de hogares australianos, mediante una muestra, usando el "Composite National Diagnostic Interview" y otras medidas. La muestra fue de 10641 adultos, la tasa de respuestas de 78%. Un 23% reportó al menos un trastorno en los últimos 12 meses y un 14% un trastorno en curso. La comorbilidad estuvo asociada con discapacidad y uso de servicios. Solo un 35% de las personas con un trastorno mental en los 12 meses previos había consultado (y la mayoría con médicos generales). Solo la mitad de los que tenían una discapacidad marcada o comorbilidad había consultado (y de los que no habían consultado, más de la mitad afirmaba no necesitar tratamiento). Fundamental para enteneder que hacen falta datos ANTES de diseñar planes de salud ( después TAMBIEN), también para entender cómo se pueden juntar esos datos y para entender la complejidad de la epidemiología psiquiátrica. Texto completo.
  10. Gender differences in depression: Critical review, diciembre 2000, Piccinelli et al: en general se sabe que la prevalencia, incidencia y morbilidad de los trastornos depresivos son mayores en mujeres, comenzando en la pubertad y persistiendo en la vida adulta. Este trabajo apuntó a revisar los factores de riesgo que influyen en la diferencia entre géneros. Se realizó una revisión intentando separar datos genuinos de artefactos que pudiesen ocasionar sesgos en los datos. A pesar de que se detectaron artefactos estadísticos, la diferencia entre géneros se mantiene. Se plantean como factores: experiencias adversas en la infancia, depresión y ansiedad en la infancia y adolescencia, roles socioculturales vinculados a experiencias adversas, atributos psicológicos relacionados a vulnerabilidad a eventos vitales y estrategias de afrontamiento diferentes. No se encontró una incidencia importante en la diferencia entre géneros de factores biológicos, genéticos y carencia de apoyo psicosocial. Se plante la ausecia de un modelo integrador etiológico. Fundamental para enteder porqué la mayoría de nuestras pacientes son mujeres (no digo que sea el único factor). Texto completo.
No son los trabajos más importantes, ni los mejores, ni los más sofisticados. Solo son los más citados. La lista más que instructiva es entretenida. Por otro lado muestra la cantidad IMPONENTE de investigación en salud mental y lo que queda por hacer.

lunes, 3 de febrero de 2014

Pérdida de cabello secundaria a litio

Una paciente me preguntó si la caída de cabello que tenía podía ser debida al tratamiento con litio. La respuesta es que sí... "puede tener que ver". Pero para dar más detalles, me puse a revisar un poco el tema.

Hay varios fármacos que pueden estar implicados en la caida de pelo: antineoplásicos, anticoagulantes, antitiroideos, anticonceptivos orales, interferón, retinoides, drogas usadas para el tratamiento de las dislipemias, envenamiento por talio o mercurio, betabloqueantes, inhibidores de la ECA, AINEs, agentes uricosúricos, antagonistas H2  y... litio (y otros estabilizadores del humor) (ver esta excelente revisión de caida de cabello inducida por drogas).

Los fármacos pueden interferir con el ciclo capilar mediante 2 modalidades diferentes: mediante la inducción de cesación abupta de la actividad mitótica en las células matriz (anagen effluvium) o provocando un estado de reposo prematuro de los folículos (telogen effluvium). En la afectación mitótica la pérdida es evidente en pocos días-semanas. En el segundo caso en 2-4 meses. La afectación mitótica se da en el uso de antineoplásicos. La afectación del estado del folículo puede ser por múltiples drogas (ver esta revisión y ésta).

Los estabilizadores del humor (incluyendo litio, valproato y carbamazepina) pueden dar caída de cabello por mecanismos que no están dilucidados. También hay reportes de caida de cabello con gabapentina, vigabatrin, tiagabina y topiramato. Hasta donde se no hay registros de caida de cabello con lamotrigina. Pueden ver registros de reportes de alopecia por litio por año acá.

El litio puede dar una amplia variedad de reacciones cutáneas (34% versus 14 % en controles). En una revisión de 1995, se describen 101 casos de pérdida de cabello por litio en 25 años de uso. Se plantea una incidencia de efectos cutáneos del litio de 0.01%, siendo un poco más frecuente en la mujer. En cohortes más chicas, evaluadas en períodos de tiempo más largo aparece una incidencia de reacciones cutáneas de 3 a 34% (sobre todo psoriasis, erupciones acneiformes, foliculitis, alopecia y exantemas).

El mecanismo es desconocido pero podría involucrar la inhibición de la adenilato-ciclasa en los keratinocitos epidérmicos.

La discontinuación del fármaco suele resolver la situación, pero lo ideal es decidir en función de riesgos/beneficios según la severidad de la enfermedad de base y la severidad de la reacción. En el caso de la carbamazepina, puede evitarse iniciando con dosis bajas con aumentos graduales.

Me sorprendió encontrar que la mayoría de los artículos relevantes están sujetos a pago (aún usando el portal Timbó) con lo cual uno se vuelve a preguntar: ¿qué sentido tiene bloquear mediante pago un artículo de hace 10-20 años? O mejor dicho: ¿porqué hay que pagar por un producto que es generado por colegas, por el cual no reciben derechos de autor ni tampoco reciben un pago por hacerlo?

Por suerte pude encontrar una revisión del 2014!!!! no paga (a través de Timbó): Dermatologic Side Effects of Psychotropic Medications. Esta revisión VALE LA PENA LEER y tiene lo más importante del tema.