domingo, 30 de junio de 2019

Psicofármacos y fenómeno de Raynaud

Fenómeno de Raynaud

Me preguntaron en un paciente tratado con quetiapina y risperidona si el fenómeno de Raynaud (FR) que presentó podría ser secundario a alguno de estos fármacos.
La verdad es que no tenía ni idea y me puse a buscar información que comparto.

El fenómeno de Raynaud se caracteriza por la isquiemia transitoria de las extremidades en respuesta a factores ambientales o emocionales. (ver patogénesis) Se acompaña de palidez (vasoespasmo), cianosis, rubor (reperfusión) y frecuentemente: dolor. Puede ser idiopático (80-90%) o secundario (enfermedades autoinmunes, fármacos) (ver revisión).

Por mecanismos:

MecanismoFármacoPrevalenciaEvidencia
VasoconstricciónClonidina?C
β-bloqueantes7%A
Ergotamínicos0,1%C
Agonistas DA: bromocriptina y otros?D
ISRS?D
Simpaticomiméticos?B
Ciclosporina?B
Daño endotelialQuimioeterapia20-37%A
Cloruro de vinilo6-33%A
Aumento viscosidad sanguína y VCInterferon13%B
DesconocidoInhibidores de la tirosin-quinasa?D

A=revisión sistemática o ensayo randomizado controlado, B=cohorte o caso-control, C=serie de casos, D=opinión de esperto o estudios no concluyentes.

Fármacos

β-bloqueantes (los más conocidos): 15-30 % de los FR secundarios. El mecanismo no es muy conocido. En pacientes con FR primario no está demostrado fehacientemente que los β-bloqueantes lo desencadenen. Ojo al Propranolol.

Clonidina: probable rol de α2c adrenoceptores.

Ergotamina y derivados: tocan múltiples receptores (5HT, DA, NA), efecto vasoconstrictor (5HT2 y 5HT1b/1d). La prevalencia es difícil de establecer porque el FR es a su vez más frecuencte en la población con migrañas.

Agonistas dopaminérgicos: bromocriptina (a bajas dosis efecto activador D1, a altas dosis efecto α1 / α2).

Ciclosporina: visto en pacientes con transplantes renales. Puede remitir al retirarla. Mecanismo propuesto: disminución de la deformabilidad de los GR.

Simpaticomiméticos: lidocaína, epinefrina.

Agentes quimioterápicos: probablemente multifactorial. Se propone como mecanismo el daño vascular por la QT.

Interferon: se proponen como mecanismos aumento de viscosidad/agregabilidad plaquetaria y por vasocontricción.

Psicofármacos

ISRS

Efecto contradictorio: algunos se proponen como tratamiento (fluoxetina), otros se describen como desencadenantes de FR (fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram, fluvoxamina).
La eficacia en el tratamiento (fluoxetina, escitalopram) puede estar vinculada a la acción 5HT sobre la agregación plaquetaria.
No está clara la causa de la discrepancia, puede tener que ver con la integridad del endotelio. Con endotelio sano podría tener efecto beneficioso, con endotelio dañado podrían dar vasoconstricción con aparición de FR.

Estimulantes

La estimulación DA y NA está vinculada a la liberación periférica de catecolaminas que llevan a la vasoconstricción. Hay reportes de FR por estimulantes: mefilfenidato, destroanfetamina, atomoxetina, reboxetina.

Otros

En Stahl (Prescriber's Guide) la única referencia que encontré fué en el propranolol.
En el Clinical Handbook of Psychotropic Dugs (22) hay un índice de fármacos, no de otros términos por lo cual es imposible buscar todo. De todos modos no lo encuentro como efecto secundario dentro de los antipsicóticos de segunda generación (risperidona, lurasidona, clozapina, asenapina, quetiapina, olanzapina).

Sustancias psicoactivas

Cocaína

Reportes de casos. La cocaína tiene efecto vasoconstrictor por actividad α2.

Fuentes

Acá está la revisión a texto completo de Kouri et al (2016).

martes, 28 de junio de 2016

Antidepresivos y antipsicóticos en terapia antirretroviral (TARV)

TARV

A raíz de un paciente me puse a revisar el tratamiento con antidepresivos en pacientes que reciben terapia antirretroviral (TARV).
Existen guías para la TARV: de la OMS (2016) y guías uruguayas (2014).
Se usan para la TARV: Zidovudina (AZT), Lamivudina (3TC), Efavirenz (EFV), Tenofovir (TDF), Abacavir (ABC), Lopinavir/Ritonavir (LPVr), y otros.
Se consideran obsoletos: Estavudina (D4T), Indinavir (IDV).
Es frecuente el uso combinado: por ejemplo AZT + 3TC + EFV
Hay fármacos que se usan en pacientes con resistencia: Darunavir (DRV), Etravirina (ETR), Maraviroc (MVC), Raltegravir (RAL) y Enfuvirtide (ENF).
Otros: fosamprenavir/ritonavir (FPV/r), saquinavir/ritonavir (SQV/r), nelfinavir (NFV), nevirapine (NVP).
Categoría inhibidores de la proteasa: amprenavir, atazanavir, DRV, FPV, indinavir, lopinavir, NFV, ritonavir, SQV, tipranavir.
Categoría inhibidores de la integrasa: dolutegravir, elvitegravir, RAL
Categoría inhibidores de la transcriptasa inversa: TDF
En el caso del personal de la salud expuesto, lo más probable es que ocurra la exposición por una herida percutánea con aguja hueca. Si es con guantes se recomienda (ver pautas) un esquema básico y si es sin guantes un esquema ampliado. El esquema básico es AZT + 3TC o TDF + 3TC. El esquema ampliado es: AZT/3TC + LPV/r
En primer lugar: en pacientes con HIV y síntomas depresivos, está demostrado que el uso de antidepresivos aumenta la adherencia al tratamiento.

Por otro lado, la polifarmacia en la TARV es lo más frecuente, con aumento del riesgo de interacciones.

Un ejemplo: está documentada la interacción de fluoxetina con Ritonavir y con Efavirenz, con riesgo de producción de síndrome serotoninérgico. La fluoxetina se metaboliza por 2D6 y otros. Entre el 2 y el 8% de las personas pueden tener deficiencia en 2D6, con lo cual se prolonga la vida de fluoxetina (y el metabolismo norfluoxetina).

Varios antirretrovirales tienen efecto inhibitorio o de inducción sobre isoenzimas del citocromo P450 lo cual complica la detección de interacciones. Van algunos datos:

ISRS

Paroxetina: DRV/r ↑ (o según otra publicación ↓ ) [PXT]*. FPV/r ↓ [PXT]
Fluoxetina: Inhibidores de la proteasa (IP) pueden ↑ [FLX]. NPV puede ↓ [FLX]. Ver más arriba reportes de Sº Serotoninérgico.
Sertralina: FPV, RFV y DRV/r pueden ↓  [SRT]. EFV ↓ [sertralina].
Se recomienda: ajustar dosis según respuesta. De inicio se recomienda Escitalopram/Citalopram (ver estudio al respecto).

SNRI

Duloxetina: DRV/r puede ↑ [DLX]. RTV, LPV/r y TVP/r pueden ↓ [DLX].
Venlafaxina: IP pueden ↑ [VNL]. EFV, ETR y NVP pueden ↓ [VNL].
Desvenlafaxina: IP pueden ↑ [DVN]

Mirtazapina

Mirtazapina: ketoconazol aumenta MRT. IP pueden aumentar MRT.
Se recomienda: comenzar con 15 mg/noche y ajustar. Aumenta el apetito → efecto potencialmente beneficioso en pacientes con adelgazamiento secundario a HIV.

Trazodona

Trazodona: ATV, DRV/r, FPV/r, IDV, LPV/r, NFV, SQV/r, TPV/r pueden ↑ [TRZ]. Ojo todos los que combinan RTV: la RTV en dosis de 200 mg c/12 ↑ [TRZ] x 2.4 pudiendo provocar náuseas, mareos, hipotensión. No se recomienda el uso de SQV/r + TRZ por riesgo de efecto aditivo sobre la prolongación de QT.
Se recomienda: ajustar dosis (al 50%).

Bupropion

Bupropion: LPV/r, TVP/r, EFV ↓  [BPR]. ETR, NFV pueden ↑ [BPR].
Recomendación: ajustar dosis. Si se coadministradores con NFV comenzar con la dosis más baja posible de BPR.

Antipsicóticos atípicos

Aripiprazol: DRV/r puede ↑ [ARP].
Olanzapina: RTV ↓ [OLN]
Quetiapine: EFV, ETR y NVP pueden ↓ [QTP]
Risperidona: EFV, ETR y NVP pueden ↓ [RSP]. Reportes de toxicidad con indinavir/ritonavir y RSP.
Ziprasidona: EVF, ETR y NVP pueden ↓ [ZPR]. Evitar IP por aumento del riesgo de prolongación de QT.
IP pueden ↑ [QTP], [RSP] y [ZPR].

Antipsicóticos típicos

IP pueden aumentar la concentración de todos los típicos. EFV, ETR y NVP pueden disminuir la concentración de AP típicos.

BZD

Precaución con el midazolam: todos los IP ↑ [MDZ].
Precaución con alprazolam (no aclara porqué, supongo que por metabolismo 3A4).

Referencias

  • Para profundizar, ver el capítulo 13 de Drug Interactions in Infectious Disease (total, sobra tiempo). Está disponible en Timbó.
  • Nachega et al (2012) hacen una buena revisión en la población de adultos mayores con HIV.
  • En ese trabajo (Hill & Lee, 2013) hay una revisión de la evidencia de la eficacia y seguridad de tratamiento de síntomas psicóticos y depresivos en pacientes con HIV. Es un buen punto de partida para fundamentar un tratamiento.
* para los que no se acuerdan de los apuntes del liceo, [x] es "concentración de x"

Benzodiacepinas a largo plazo... cuánto riesgo?

En los últimos días, en las redes sociales locales, se estuvo discutiendo sobre el uso de benzodiacepinas a largo plazo.

Acá intento recopilar algunos artículos que pueden servir como referencia para discutir el tema.

Conceptual

Relación vs causalidad

El primer punto conceptual para leer los artículos es que relación no implica causalidad (hay relación entre consumo de cubos de hielo y alcoholemia en tomadores de Whisky, pero eliminar los cubos del whisky no va a tener impacto en la alcoholemia).

Uso prolongado

El otro punto conceptual es el término "uso prolongado". Kurko et al (2015) revisan definiciones, prevalencia y patrones de uso del "uso prolongado" de BZD. De pique plantean la dificultad para definir "uso prolongado". Terminan (como siempre) en un balanza riesgo/beneficio, citando trabajos (como el de Baldwin, 2015) en los que revisan ambas situaciones.

El "uso prolongado" tiene también su perfil socio-demográfico (Cosci, 2016).

Fracturas

Uno de los aspectos sobre los que hay poca discusión es el tema benzodiacepinas (y para el caso cualquier medicación sedativa) y riesgo de fractura en pacientes añosos. En uno de los metaanálisis se plantea el riesgo como "moderado", pero también plantea un posible sesgo en la selección de la muestra (Xing, 2014)

Cognición y demencias

El otro aspecto que se discute es el tema memoria / impacto cognitivo del uso de BZD (un lindo metaanálisis es el de Barker, 2004). Acá la cosa es más complicada porque, como argumentan Deckerscbach et al (2011), hay trastornos cognitivos que son propios del trastorno de ansiedad. En el Trastorno de Pánico hay alteraciones relativas en la memoria no verbal y las habilidades visuoconstructivas independientemente del uso de BZD. Aún asi, encuentran que el tratamiento crónico con BZD estás asociado con intensificación de algunas alteraciones.

En una revisión reciente sobre el riesgo de demencia con BZD (Pariente, 2016 - el artícuo sal 45 dólares :-) ) se resumen los 11 trabajos más importantes: 9 muestran aumento del riesgo, 1 muestra efecto protector y 1 (el más reciente) no muestra ningún efecto.

La asociación que se encuentra en 9 trabajos, no implica causalidad. Puede tratarse de un sesgo de causación (la mayoría de las indicaciones de benzodiacepinas - trastornos del sueño, ansiedad - también pueden ser prodromos de una demencia). Moraes, 2016 (5200 pacientes) muestra que el insomnio es un factor asociado a riesgo de demencia (llegan a plantear que el manejo del insomnio puede llegar a ser una intervención precoz para la demencia).

Por otro lado hay trabajos que muestran persistencia del toque cognitivo aún luego de la suspensión de las BZD (Barker, 2004).
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[EDITADO] Agrego dato aportado por el Dr. Emiliano Pagano: es un metaanálisis de Zhong et al del 2015 donde encuentran un riesgo aumento para demencia comparado con pacientes que nunca tomaron benzodiacepinas. Aclaran la limitación de que el estudio no descarta una causación inversa (aquellos pacientes que van a desarrollar una demencia podrían presentar síntomas que son tratados con benzodiacepinas).
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Pero... una reciente revión (BMJ, Gray, 2016, 3400 pacientes) encuentra que el riesgo de demencia es levemente más alto en la población con exposición mínima a benzodiacepinas, pero NO en la población con mayor exposición (!!!!), por lo cual deducen que NO hay una relación causal entre BZD y demencia.

Hay 3 mecanismos que potencialmente pueden hacer que las BZD tengan influencia sobre una demencia:

1. Las BZD pueden disminuir la actividad de la enzima que degrada los precursores de los beta-amiloides (BACE-1). También podrían al afectar la actividad de la γ-secretasa, enlentecer la acumulación de oligómeros Aβ en el cerebro (no confirmado). Por la acción antiglutamatérgica puede prevenir la excitotoxicidad.

2. Los astrocitos en áreas de placas amiloides pueden tener actividad GABA. Los pacientes con lesiones pre-demencia pueden tener más riesgo de presentar efectos cognitivos de las BZD.

3. Según el concepto de "reseva cognitiva" y "compensación neural" algunos sujetos compensan las lesiones iniciales usando redes alternativas. Por el efecto inhibitorio, las BZD limitarían esta capacidad

Ninguno de estos mecanismos está demostrado, pero son un modelo a seguir en las investigaciones.

Abuso/dependencia

Otro aspecto que se discute es la escalada de dosis. Hay al menos un trabajo (Soumerai et al 2003, 2440 pacientes) que no encuentra asociación entre uso a largo plazo y escalada de dosis.

Es discutible si el uso a largo plazo implica una "adicción" (ver argumentos).

Mortalidad

Para complicar las cosas, un artículo reciente de Fontanella (2016, 19000 pacientes) muestra asociación entre benzodiacepinas y aumento de mortalidad en esquizofrenia. El artículo parece atender varios factores que potencialmente pueden interferir, para llegar a esa conclusión.

Aunque... Sim, 2014 muestra superioridad de las BZD en comparación al placebo en el tratamiento de las alteraciones conductuales en la esquizofrenia.

En suma

No intento hacer una defensa del uso de BZD. La idea es aportar insumos para la discusión.

Como redondeo, este artículo (Perna et al, 2016), es una revisión sistemática del tratamiento a largo plazo de los trastornos de ansiedad.

Y para el sueño, no hay que hacerse ilusiones con la melatonina (Wright, 2015)

En fin... si encuentro o mandan artículos interesantes, los voy agregando.

martes, 11 de agosto de 2015

Entrenamiento metacognitivo en Esquizofrenia

El entrenamiento metacognitivo (EMC) es una intervención que apunta a elevar la conciencia del paciente sobre los sesgos cognitivos involucrados en la formación y el mantenimiento de los síntomas psicóticos.

Varios estudios muestran la eficacia para mejorar sintomatología delirante e insight, aunque no está comprobada la eficacia a largo plazo.

El estudio que me parece más ilustrativo es de abril de 2015 (lo pueden descargar de AQUI). Se estudiaron 150 pacientes (18 a 65 años) con “trastornos del espectro esquizofrénico” (primer problema conceptual) asignados a 1 de 2 programas (EMC y otro).

Los pacientes en EMC mostraron mayor reducción en la subescala de delirios de la PANSS luego de 3 años en comparación con el grupo control. Secundariamente mostraron mayor reducción en la subescala de síntomas positivos de la PANSS y en las medidas de autoestima.

Sin embargo aparecen varias limitaciones: se excluyen psicóticos más graves, la tasa de abandono anduvo cerca del 40%. Por otro lado hay variables en las que mejoraron los 2 grupos, por lo que es difícil ver que es específico de la técnico y que se debe al hecho de prestar más atención a un grupo de pacientes.

De todos modos parece un interesante modelo de trabajo y un interesante modo de acercar lo que se sabe de los procesos cognitivos en esquizofrenia a una aplicación clínica concreta (pueden ver una revisión al respecto AQUI)

En “Using the back door: metacognitive training for psychosis” hay una descripción detallada de la técnica y las bases teóricas. Puden descargar el PDF completo desde AQUI.

Me pareció interesante para que lo explorara la gente vinculada a rehabilitación, ya que es un programa que está disponible en varios idiomas.

Pueden bajar el programa completo como módulos en PDF en español desde AQUI.

Metabolismo de hierro durante el tratamiento con Risperidona

Me llamó la atención un artículo a punto de ser publicado en el Journal of Clinical Psychiatry sobre el metabolismo del hierro durante el tratamiento con Risperidona en niños y adolescentes.

En la conclusión: “el aumento de peso relacionado a Risperidona está asociado a una disminución en las reservas corporales de hierro, que mejoraría con la disminución de peso luego de la discontinuación de Risperidona. La evidencia preliminar sugiere que la Risperidona puede también inhibir directamente la absorción de hierro”.

No tenía ni idea del tema y me preguntaba qué pasaría en adultos. En niños parece ser un problema conocido (ver artículo del 2009, otro artículo del 2013) sin embargo me llamó la atención no encontrar NADA en adultos al realizar una búsqueda en Google Académico.

viernes, 1 de mayo de 2015

Pregabalina e hipoglicemia

Una paciente en tratamiento con pregabalina tuvo síntomas de ansiedad, fue a emergencia y tenía una hipoglicemia. Sin una causa evidente, me preguntó si la pregabalina que estaba tomando podía ser la causa. En el momento no tenía ni idea, fui a fijarme.

La pregabalina es un fármaco inicialmente usado como antiepiléptico y que luego se extendió (y se continúa extendiendo a otras áreas: dolor crónico en neuropatía diabética, fibromialgia, ansiedad generalizada, ansiedad social, etc).

Efectivamente, la hipoglicemia está entre los efectos secundarios de la pregabalina, por lo cual hay que tener precaución en los pacientes diabéticos y aumentar los controles al comienzo del tratamiento.

¿Con qué frecuencia aparece?

En un estudio con 77 pacientes con dolor post stroke con pregabalina vs 60 con placebo, apareció un caso de hipoglicemia, pero se consideró que no tenía vínculo con el tratamiento.

En otro estudio en comparación con duloxetina solo/combinado, aparece 1 caso  en el grupo combinado (n=94) y 3 casos en el grupo de pregabalina 600 (n=97).

La frecuencia andaría entre 0% y 3%

¿Es dosis dependiente?

En los datos proporcionados por el laboratorio, aparece una tabla de porcentaje de cada efecto secundario en función de la dosis y los datos serían:

  • 1% con 75 mg (77 pacientes)
  • 3% con 150 mg (212 pacientes)
  • 2% con 300 mg (321 pacientes)
  • 1% con 600 mg (369 pacientes)
  • 1% con placebo (459 pacientes)

No parece haber un efecto dosis dependiente.

¿Se va el efecto?

No encontré datos al respecto.

martes, 14 de octubre de 2014

Sulbutiamina (Arcalion) y Trastorno Bipolar

La sulbutiamina es un derivado de la tiamina (vitamina B1) usado como antiasténico y “revitalizante”
(las comillas van por la ambigüedad del concepto), afirmándose que mejora la memoria y aumenta la resistencia física e intelectual. Se plantea el uso para el tratamiento de la “astenia funcional” (datos del Farmanuario 2012). En Uruguay se comercializa con la marca Arcalion.
La molécula es muy liposoluble, llega fácilmente al cerebro (ver una revisión en: Van Reeth 1999)  y no se sabe mucho más. No tiene propiedades psicoestimulantes ni efectos antidepresivos, pero podria tener un rol en la facilitación de la rehabilitación funcional en la depresión (Loo 2000). A nivel cerebral parecería disminuir la dopamina a nivel del córtex prefrontal y otros cambios (Trovero 2000). Se plantea un efecto modulatorio en la transmisión glutamatérgica y dopaminérgica en el córtex prefrontal (en este contexto podría afectar el mecanismo de acción de los antipsicóticos). No aparecen (hasta donde se) interacciones farmacológicas significativas con psicofármacos.
La deficiencia de tiamina está asociada a trastornos en la memoria y trastornos cognitivos. La sulbutiamina podría mejorar la memoria (en ratones) por un mecanismo mediado por un aumento en la actividad colinérgica hipocampal (Micheau 1985).  En monos, muestra acción en los mecanismos de regulación de ciclos sueño-vigilia (Balzamo 1982). En humanos, el uso crónico mejora la memoria en algunos tipos de tareas vinculadas a reconocimiento de objetos (Bizot, 2005)
A pesar de no tener un perfil de fármaco adictivo, parece ser que algunas personas lo toman con asiduidad con un patrón que podría, en algunos casos, considerarse de tipo abuso (lo mismo que otros preparados vitamínicos).
Un paciente portador de Trastorno Bipolar me pregunta si lo puede tomar. La respuesta fue un “no se, espere que averiguo”.
Una búsqueda rápida de Google Académico de Sulbutiamine + Bipolar Disorder arroja algunos resultados interesantes:
  • En el World Journal of Biological Psychiatry del 2006 aparece un reporte de caso (texto completo) de un paciente con Trastorno Bipolar y “adicción” a sulbutiamina. Se plantea un consumo perjudicial por una necesidad de aumentar la dosis del fármaco. El principal punto del artículo es la falta de información acerca del fármaco y su potencial de abuso. Dado que la sensación de pérdida de energía es un síntoma depresivo frecuente, puede darse que sea confundido con una “astenia funcional” y se termine indicando vitaminas o similares. En el reporte de caso mencionado, el paciente termina con un episodio hipomaníaco luego de un período de abuso del fármaco (ingesta de 2 g /día)  con normalización del humor en un mes luego de retirar el fármaco y usar estabilizadores.
  • En el Turkiye Klinikleri Journal of Medical Sciences de 2011 aparece otro reporte de caso de crisis maníaco posiblemente asociada a sulbutiamina (abstract con acceso a texto completo).
En suma: no hay muchos datos con respecto al uso de sulbutiamina en el Trastorno Bipolar. Los pocos datos que hay, en un balance costo-beneficio, sugieren que no es prudente usar el fármaco en este contexto.